การศึกษาสมองผู้ป่วยทั้งด้วยการถ่ายภาพรังสี และเมื่อหลังเสียชีวิต พบความผิดปกติทางโครงสร้างของสมองผู้ป่วยโรคจิตเภท ซึ่งบ่งว่า อาจมีการหยุดพัฒนาของโครงสร้างสมองส่วนเหล่านี้  ซึ่งการหยุดพัฒนาจะเกิดในช่วงหลังคลอดไม่นาน  ความผิดปกติเหล่านี้จะทำให้บุคคลเหล่านี้ "เสี่ยง" ต่อการป่วยเป็นโรคจิตเภทมากขึ้นหากได้รับปัจจัยกระตุ้น เช่น ความเครียด  กล่าวอีกนัยหนึ่ง คือ ความผิดปกติทางโครงสร้างสมองไม่ได้ทำให้เกิดโรคโดยตรง  แต่เพิ่มโอกาสให้ป่วยง่ายขึ้นเมื่อได้รับความเครียด

  ส่วนของสมองที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภทได้แก่
• ระบบลิมบิก (limbic system) การศึกษาในผู้ป่วยโรคจิตเภทที่เสียชีวิตเทียบกับคนปกติมากกว่า 10 รายงาน พบว่าสมองส่วนลิมบิกของผู้ป่วยมีขนาดเล็กกว่าปกติ  และมีบางรายงานพบว่าเซลล์ประสาทในบริเวณสมองที่เรียกว่าฮิปโปแคมปัส ( hippocampus) ของผู้ป่วยโรคจิตเภทมีการการเรียงตัวไม่เป็นระเบียบ
• พบว่าช่องว่างในสมอง (ventricle) ส่วนที่เรียกว่า lateral และ third ventricle ในสมองของผู้ป่วยโรคจิตเภทมีขนาดกว้างขึ้น และปริมาณเนื้อสมองของผู้ป่วยมีขนาดลดลง  อย่างไรก็ตามลักษณะดังกล่าวยังพบได้ในโรคทางจิตเวชอื่นเช่นกัน
• ปัจจุบันมีการศึกษาการทำงานของสมองโดยใช้เครื่องสแกนดูการทำงานสมองที่เรียกว่า Positron Emission Tomography (PET) พบว่าขณะผู้ป่วยโรคจิตเภททำงานที่ต้องใช้ความคิด สมองด้านหน้าบริเวณ dorsolateral (ด้านข้างค่อนมาทางด้านบนของสมอง) ไม่มีการไหลเวียนของเลือดเพิ่มขึ้นเหมือนที่พบในคนปกติ

สรุป
ตราบจนปัจจุบัน เรายังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัดของโรคจิตเภท เชื่อว่าโรคจิตเภทเป็นกลุ่มอาการซึ่งมีมาจากหลายๆ สาเหตุร่วมกัน แนวคิดที่ยอมรับกันในปัจจุบันคือ stress-diathesis model (stress = ความกดดัน, diathesis=ความเสี่ยงในการเกิดโรค) ซึ่งเชื่อว่าผู้ป่วยนั้นมีแนวโน้มหรือจุดอ่อนบางอย่างอยู่แล้ว เมื่อพบกับสภาพกดดันบางประการทำให้เกิดอาการของโรคจิตเภทขึ้นมา    โดยแนวโน้มหรือสภาพกดดันนี้อาจเป็นปัจจัยด้านชีวภาพ  จิตสังคม หรือหลายปัจจัยร่วมกัน