เริ่มมีข้อมูลสะสมว่า ความแตกต่างทางพันธุกรรม นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องกับช่วงชีวิตของมนุษย์

ตอนนี้ ทุกคนรู้แน่ชัดว่า ปัจจัยต่างๆ ในการดำรงชีวิตแต่ละวัน เช่น ประเภทอาหาร การออกกำลังกาย พฤติกรรมที่เกี่ยวกับสุขภาพ และปัจจัยด้านจิตวิทยาและสังคม ต่างมีความสำคัญอย่างมากต่อสุขภาพที่ดีและการมีอายุยืนยาว

ส่วนปัจจัยเฉพาะบุคคลยังรู้กันน้อย ขณะนี้เริ่มมีข้อมูลสะสมว่า ความแตกต่างทางพันธุกรรม นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องกับช่วงชีวิตของมนุษย์

ในบทความนี้ จะนำเสนอความรู้เรื่อง FOXO (ฟ็อคซ-"โอ") ในระดับหนึ่ง ผู้อ่านที่สนใจมากยิ่งขึ้น อาจติดตามจากเอกสารที่อ้างอิงตอนท้าย

การศึกษาในสิ่งมีชีวิตที่เป็นแบบจำลอง (เช่น หนอนที่มีชื่อวิทยาศาสตร์ว่า Caenorhabitis elegans, แมลงหวี่ และ หนูเมาส์) พบว่า ยีนที่มีผลต่อช่วงชีวิต (lifespan) ของสิ่งมีชีวิต จะเป็นยีนที่เป็นองค์ประกอบหนึ่งใน วิถีการส่งสัญญาณภายในเซลที่เกี่ยวข้องกับ อินสูลินและ IGF-1 (Insulin-growth factor-1) เรียกว่า insulin/ IGF-1 (IIS) signaling pathway เรียกย่อว่า วิถีการส่งสัญญาณ ไอ-ไอ-เอส (IIS)

โปรตีน FOXO เป็นกลุ่มย่อยของ แฟคเตอร์ในการลอกรหัส ที่เรียกว่า หัวช้อนส้อม (Forkhead) [ชื่อนี้ตั้งมาจากการค้นพบโปรตีนในครั้งแรก ที่ยีนนี้เมื่อกลายพันธุ์ไปจะมีลักษณะคล้ายส้อมหรือคราด] โปรตีนจะมีโดเมนที่จับกับดีเอ็นเอ เรียกว่า Forkhead box หรือFOX  (ภาพที่ 1) โปรตีนกลุ่มนี้ในมนุษย์มีมากกว่า 100 ชนิด ถูกจำแนกเป็นกลุ่มย่อยๆจาก FOXA (ฟ็อคซ-เอ) จนถึง FOXR (ฟ็อคซ-อาร์) ตามความคล้ายคลึงกันของลำดับเบส ซึ่งโปรตีนแต่ละชนิดนี้ เกี่ยวข้องกับหน้าที่ที่แตกต่างกันมาก เช่น FOXE3 จำเป็นสำหรับการพัฒนานัยตา ขณะที่ FOXP2 มีบทบาทเกี่ยวกับภาษา (ถึงกับเรียกกันว่า เป็นยีนเกี่ยวกับภาษาและการพูด) ส่วนกลุ่ม "O" เป็นกลุ่มที่ควบคุมโดยวิถีการส่งสัญญาณ IIS (insulin/ PI3K/ Akt signaling pathway) ดังภาพที่ 2

 

ภาพที่ 1 โปรตีนฟ็อคซ-โอ-3เอจับกับดีเอ็นเอ

ส่วนของโดเมนที่จับดีเอ็นเอ (DBD) ของโปรตีน ฟ็อคซ-โอ-3เอ เส้นสีเขียว บริเวณสีแดงที่มีลูกศรชี้ คือตำแหน่งที่เอ็นไซม์ไคเนสต่างๆ (ชื่อย่อดูท้ายบทความ) ไปเติมหมู่ฟอสเฟตและเปลี่ยนแปลงฤทธิ์ของโปรตีนนี้ [ยกเว้น ตรงตำแหน่ง CBP เป็นตำแหน่งจับของโปรตีนที่จะช่วยเพิ่มการแสดงออกของยีน] ส่วนที่เป็นเส้นคู่สีครีม คือส่วนของดีเอ็นเอที่จับอยู่

 

 

ภาพที่ 2 ในขณะที่ไม่มี อินสูลินและแฟคเตอร์การเจริญ โปรตีนฟ็อคซ์โอ (FOXO) ซึ่งอยู่ในนิวเคลียส (วงรีสีฟ้า) จะทำหน้าที่เป็นแฟคเตอร์ในการลอกรหัสและกำหนดการสร้างโปรตีนต่างๆ จากยีน ซึ่งรวม
• โปรตีนที่เกี่ยวกับ การควบคุมการตายของเซล (เพิ่มการลอกรหัสยีนของโปรตีน FasL ทำให้เซลตาย, หรือเพิ่มโปรตีน Bim ที่กระตุ้นเซลตาย)
• โปรตีนที่กำจัดอนุมูลอิสระของออกซิเจน (เช่น คะตาเลส)
• โปรตีนที่ซ่อมแซมดีเอ็นเอ (GADD45) 
• โปรตีนที่หยุดวงจรการเจริญเพิ่มจำนวนเซล (เช่น p27kip1 ทำให้หยุดที่ G1 หรือโปรตีน GADD45 ที่ทำให้เซลหยุดที่ G2)
• โปรตีนในเมตาบอลิสมของกูลโคส (เอ็นไซม์ G6Pase)
• โปรตีนเกี่ยวกับสมดุลพลังงาน (โปรตีน NPY)

(จากภาพที่ 2 (ในภาพที่เขียน Figure 1) จะเห็นว่า โปรตีน FOXO มีความสำคัญในการควบคุมโปรตีนที่สำคัญอื่นๆ เช่น โปรตีนที่จะทำให้เซลฆ่าตัวเอง ซึ่งมีประโยชน์โดยเฉพาะเมื่อเซลนั้นเกิดผิดปกติ เป็นมะเร็ง หรือถูกติดเชื้อโรค จะได้คงรักษาชีวิตทั้งชีวิตของสิ่งมีชีวิตนั้นๆ ส่วนโปรตีนต้านอนุมูลอิสระก็สำคัญ เช่นกัน เพราะอนุมูลอิสระที่เกิดขึ้นสามารถทำลายเซลได้ อีกตัวอย่าง คือโปรตีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ)

 

ในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง มียีน FOXO เพียงยีนเดียว เรียกว่า daf-16 ในตัวหนอน และเรียก dFOXO ในแมลง ส่วนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมรวมทั้งคน มี 4 ยีน คือ FOXO1, FOXO3, FOXO4, และ FOXO6 (ไม่มี FOXO2, FOXO5 เนื่องจากพบว่า ยีนเหมือนกันกับ FOXO3)

การควบคุมการทำงานของโปรตีน FOXO

  • หลังจากที่อินสูลินหรือแฟคเตอร์การเจริญ ไปการกระตุ้นวิถี IIS จะทำให้ Akt ซึ่งเป็นเอ็นไซม์ไปออกฤทธิ์เติมหมู่ฟอสเฟตให้ FOXO แล้วขนส่งโปรตีน FOXO นี้ออกจากนิวเคลียสไปไซโตพลาสม จึงเป็นผลยับยั้งการทำงานของโปรตีน FOXO
  • นอกจาก Atk แล้ว ยังมีโปรตีนไคเนสชนิดอื่น เช่น JNK หรือ Mst1 ที่สามารถเติมหมู่ฟอสเฟตให้ FOXO ได้ในภาวะเครียด (oxidative stress) แต่ในกรณีนี้ทำให้เกิดผลตรงข้ามกับ Atk คือโปรตีน FOXO ที่ถูกเติมหมู่ฟอสเฟตแล้วจะเคลื่อนจากไซโตพลาสมเข้าสู่นิวเคลียส (กระตุ้นการสร้างโปรตีนต้านอนุมูลอิสระ ในภาวะ oxidative stress)
  • นอกจากนี้อาจมีการเติมหมู่อะเซทิล (acetylation) หรือนำหมู่อะเซทิลออก (deacetylation--ซึ่งเพิ่มความสามารถของ FOXO ในการจับดีเอ็นเอ) หรืออาจมีการเติมหมู่ยูบิควิติน (ubiquitin) ให้ FOXO ถ้าเติมหมู่เดียวทำให้เพิ่มฤทธิ์ในการลอกรหัสของ FOXO แต่ถ้าเติมหลายๆหมู่จะทำให้โปรตีน FOXO ถูกทำลาย การเปลี่ยนแปลงสภาพของโปรตีน FOXO เหล่านี้เป็นไปตามการเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมที่เปลี่ยนไป


สิ่งที่เรียนรู้มาจากสัตว์อื่น ที่ทำให้เกิด ความสนใจ FOXO คือ

1.  การทำตัวรับของอินสูลินให้กลายพันธุ์ จะทำให้ตัวหนอนมีอายุยืนขึ้น แต่ถ้าทำให้โปรตีน DAF-16 ให้กลายพันธุ์ผิดปกติไป ผลจะกลับกัน คือตัวหนอนจะอายุไม่ยืน
2.  การกระตุ้นโปรตีน DAF-16 จะยับยั้งวิถี IIS ซึ่งการลดการกระตุ้นวิถีนี้ จะทำให้เกิดการต้านทานต่อความเครียด (oxidative stress) ทำให้ตัวหนอน C. elegans มีช่วงอายุยาวขึ้น
3.  ในสัตว์ชั้นสูงขึ้นคือสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม  พบว่าการควบคุม FOXO มีผลให้สัตว์มีอายุยืนขึ้น
4.  ในแมลงหวี่ (Drosophila) การมีโปรตีน dFOXO ในวิถี Jun-N-K terminal kinase (JNK) จะทำให้แมลงหวี่มีอายุยืนขึ้น
5.  ในแมลงที่ ทำให้มีการสร้าง FOXO และ DAF-16 ปริมาณมากๆ จะเพิ่มช่วงชีวิตยาวขึ้น

ทีมนักวิจัย ได้ตั้งสมมุติฐานว่า อาจมี "สนิพ (SNP)" หรือตำแหน่งเบสที่แตกต่างกันไปเบสเดียว ในยีนนี้ (FOXO) ในคนแต่ละคน ซึ่งมีผลต่อความแก่และอายุยืนยาวในแต่ละคน จึงได้ศึกษากลุ่มผู้สูงอายุ กลุ่มขนาดใหญ่ แบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุ่มศึกษา (case) คือผู้มีอายุตั้งแต่ 95 ปีขึ้นไปจัดเป็นอายุยืน (Longevity) จำนวน 213 คน และกลุ่มที่สองเป็นกลุ่มควบคุม (control) เป็นกลุ่มคนที่เสียชีวิตก่อนอายุ 81 ปีเป็นกลุ่มควบคุมที่เรียกว่า มีอายุเฉลี่ย (Average-lived) จำนวน 402 คน และเก็บข้อมูลค่าทางชีวภาพต่างๆ แสดงในตาราง 1

โดยเปรียบเทียบ 5 ยีน คือ ADIPOQ, FOXO1A, FOXO3A, SIRT1 และ COQ7 พบว่าเฉพาะยีน FOXO3A เท่านั้นที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในทั้งสองกลุ่ม

และเมื่อศึกษาในรายละเอียดที่ สนิพ (SNP) ที่ FOXO3A (rs 2802292) พบว่า ถ้าตำแหน่งนี้เป็นเบส GG จะมีอายุยืนและสุขภาพดีกว่าเบส TT [สุขภาพที่ดี ในที่นี้ นิยามจาก การไม่เป็นโรคเรื้อรังหลัก 6 โรค คือ โรคหลอดเลือดหัวใจ (CHD, Coronary Heart Disease), สโตรค, มะเร็ง, พาร์กินสัน (PD, Parkinson's disease), โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD), และโรคเบาหวานชนิดที่สอง มีสมรรถภาพทางกายสูง (วัดการเดิน 800 เมตร) มีความจำดี]

แต่อย่างไรก็ตาม ไม่พบว่า ยีนนี้เกี่ยวข้องกับอายุยืนยาวในคนญีปุ่น ดังข้อความตัดตอนว่า
"FOXO3A does not appear to account for the Japanese or Okinawan longevity advantage (we looked at both populations - no differences)", said Dr Willcox, "but it could help explain longevity advantages within different human populations."[1] ดังนั้นจึงต้องคอยติดตามความก้าวหน้ากันต่อ


References and more info.
1. http://www.telegraph.co.uk/earth/main.jhtml?xml=/earth/2008/09/01/sciage101.xml
2. Matthew E. Carter and Anne Brunet. FOXO transcription factors. http://www.stanford.edu/group/brunet/Carter%20ME%202007.pdf (accessed 3 Sep 2008)
3. Willcox, B.J. et al (2008). FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. Vol.105, No.37, 13987-13992.
4. มีลิงก์เชื่อมต่อไปข้อมูลยีน FOXA จนถึง FOXR http://en.wikipedia.org/wiki/FOX_proteins (accessed 5 Sep 2008)




คำย่อ
DAF-16 = DAuer Formation-16

CBP    = cyclic-AMP responsive element binding (CREB)-binding protein
          คือโปรตีนที่จับกับ แฟคเตอร์การลอกรหัส แล้วทำให้การแสดงออกของยีนเพิ่มขึ้น   เรียก co-activator โปรตีนนี้มีฤทธิ์เป็นเอ็นไซม์ที่ทำหน้าที่เติมหมู่อะเซติลให้โปรตีนฮีสโตนด้วย (histone acetyltransferase, HAT) การเติมหมู่อะเซติลให้โปรตีนฮีสโตน ทำให้โครมาตินคลายตัว และส่วนของดีเอ็นเอเปิดออก เป็นผลให้การสร้างโปรตีนจากดีเอ็นเอหรือยีนนั้นเกิดได้ (เรียกว่า เกิดการแสดงออกของยีน)

CDK2   = cyclin-dependent kinase-2

cGK1   = cyclic GMP-dependent kinase-1

MST1 = mammalian Ste-20 like kinase-1

rs     = reference SNP (สนิพอ้างอิง)