พยาธิสรีระ (pathophysiology) หมายถึง กระบวนการทำให้เกิดอาการต่าง ๆ ของโรค  ตัวอย่างเช่น โรคปอดบวม เป็นกลุ่มโรคที่มีพยาธิสรีระ คือ การอักเสบและระคายเคืองของเนื้อเยื่อบางส่วนของปอด  ซึ่งก่อให้เกิดอาการต่างๆ  มีเม็ดเลือดขาวสูง หรือเจ็บหน้าอก  ซึ่งอาจเป็นแพทย์ตรวจพบ หรือผู้ป่วยรู้สึกเองก็ได้  ส่วนสาเหตุของโรคปอดอักเสบอาจเกิดจากเชื้อบักเตรีต่างๆ เช่น streptococcus pneumoniae, klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa หรือไวรัสต่างๆ  ดังนั้น ก่อนที่จะรู้สาเหตุ  แพทย์อาจให้การรักษาตามอาการไปก่อน และค้นหาชนิดของเชื้อที่เจาะจงต่อไปเพื่อรักษาให้หายขาด

ในทำนองเดียวกันโรคจิตเภท">โรคจิตเภทเป็นโรคที่มีอาการต่างๆ มากมายซึ่งเราบำบัดได้โดยไม่ได้ทำให้โรคหาย  การวิจัยยังพยายามหาพยาธิสรีระที่ก่อให้เกิดอาการอยู่ตลอดมา  แม้ว่ายังสรุปไม่ได้  แต่ก็ได้สมมติฐานหลายข้อที่ทำให้เรารักษาโรคจิตเภทได้เจาะจงขึ้น

มีสมมมุติฐานของปัจจัยด้านพยาธิสรีระวิทยาอยู่หลายประการ ที่สำคัญคือสมมุติฐานที่เกี่ยวข้องกับระบบสารสื่อประสาทในสมอง ได้แก่ระบบโดปามีน และกลูตาเมท

ก. สมมติฐาน dopamine
 โดปามีเป็นสารสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาทที่พบมากในบางบริเวณของสมอง ทำหน้าที่เกี่ยวข้องหลายด้านตามส่วนต่างๆ ของสมอง เช่น การเคลื่อนไหว  ความคิด ความสมาธิความสนใจ แรงกระตุ้นและความพึงพอใจ เป็นต้น
ในช่วงศริสต์ทษวรรษ 1960 นักวิจัยเชื่อกันว่าภาวะที่ระบบโดปามีนทำงานมากเกินไปก่อให้เกิดอาการของโรคจิตเภท  จากการสังเกตว่ายาแอมเฟตามีนซึ่งเป็นยาที่กระตุ้นให้มีการหลั่งโดปามีนเพิ่มขึ้นสามารถทำให้ผู้ที่เสพเกิดอาการเหมือนโรคจิตได้
 ข้อมูลอื่นๆ ที่สนับสนุนสมมติฐานนี้มาจากความจริงที่ว่า ยารักษาโรคจิตที่ใช้ในการรักษาหากจับตัวกับตัวรับโดปามีนในสมองมาก ก็จะยิ่งออกฤทธิ์ในการลดอาการของโรคจิตเภทได้มาก   ยิ่งไปกว่านั้น สารเคมีบางชนิดที่ไปเพิ่มการทำงานของโดปามีน (dopamine agonist) สามารถทำให้เกิดอาการเหมือนโรคจิตเภทได้ในคนปกติ และทำให้ผู้ป่วยโรคจิตมีอาการเลวลงได้
สมมติฐานนี้มาจากการสังเกตผลของยารักษาโรคจิตกลุ่มแรกๆ  ซึ่งเป็นยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบโดปามีน  อย่างไรก็ตามพบว่า ผู้ป่วยอีกราวร้อยละ 30 ไม่ตอบสนองต่อยากลุ่มนี้   แสดงว่าการมีโดปามีนมากไม่ใช่สาเหตุอย่างเดียวของการเกิดโรค  นอกจากนี้ ยารักษาโรคจิตยังมีประสิทธิภาพต่ำในการรักษากลุ่มอาการด้านลบของโรคจิตเภท  แสดงว่าอาการด้านลบนี้มิได้เกิดจากการมีโดปามีทำงานมากเกินไป
 แม้ว่าจะมีข้อโต้แย้งดังกล่าว โดปามีนก็ยังคงมีบทบาทสำคัญในโรคนี้
 หลังการค้นคว้าวิจัย มีการปรับปรุงสมมติฐานโดปามีนเดิม  โดยกล่าวว่าโรคจิตเภทเกิดจากการมีระบบโดปามีนทำงานน้อยกว่าปกติในสมองส่วนด้านหน้า (prefrontal) ทำให้มีอาการด้านลบ และนำไปสู่การทำงานของระบบนี้ที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทส่วนลึกๆ ในระบบลิมบิก (limbic system) ที่เรียกว่า mesolimbic neurons ซึ่งมีหลักฐานว่าทำให้เกิดอาการด้านบวกของโรค

ข. ระบบสารสื่อประสาทอื่นที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท
 ดังที่กล่าวแล้วในตอนต้นว่ามีสารสื่อประสาทอื่นที่อาจเกี่ยวข้องกับโรคนี้ ทฤษฎีที่เกี่ยวข้องกับสาร 3 ชนิด มีดังนี้
• ซีโรโตนิน (serotonin)
• กลูตาเมต (glutamate)
• กาบา (gamma-aminobutyric acid -GABA)

สมมติฐานซีโรโตนินเชื่อว่ามีความผิดปกติในการสร้างซีโรโตนินในผู้ป่วยโรคจิตเภทซึ่งทำให้มีการสร้างซีโรโตนินมากไปบ้างน้อยไปบ้าง  ยังผลให้โรคมีอาการมากน้อยเป็นระยะ ๆ
  ทฤษฎีนี้ได้รรับความสนใจมาก เนื่องจากพบว่า ยารักษาโรคจิตกลุ่มที่ออกมาในระยะหลังๆ  ซึ่งมีฤทธิ์ต่อต้านการทำงานของซีโรโตนิน รวมทั้งฤทธิ์ต่อต้านการทำงานของโดปามีน  ให้ผลการรักษาเทียบเท่าหรือดีกว่ายารักษาโรคจิตกลุ่มเดิม ๆ

สมมติฐานกลูตาเมตเป็นข้อเสนอที่ค่อนข้างใหม่  กล่าวว่าเซลล์สร้างกลูตาเมตที่ทำงานผิดปกติจะก่อให้เกิดโรค    จากการสังเกตว่ายาเฟนไซคลิดีน (phencyclidine) ซึ่งเป็นสารเสพติดทำให้เกิดประสาทหลอนได้ และทำให้ผู้ที่ป่วยเป็นโรคจิตอยู่แล้วเกิดอาการกำเริบได้

สมมติฐานกาบา เชื่อกันว่าการลดลงของกาบาจะทำให้โดปามีนทำงานมากขึ้น  ซึ่งการวิจัยส่วนใหญ่ไม่สนับสนุนสมุติฐานนี้  แม้พบว่ายาต่อต้านการทำงานของกาบาอาจช่วยให้ยารักษาโรคจิตได้ผลมากขึ้น

ค. ทฤษฎีปฎิสัมพันธ์ระหว่างสารสื่อประสาท
  ในช่วงหลัง ๆ นักวิจัยเริ่มศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างโดปามีนกับสารสื่อประสาทอื่น  อันอาจเป็นสาเหตุของโรคจิตเภท  ทั้งนี้เนื่องจากพบว่ายารักษาโรคจิตกลุ่มใหม่ เช่น ยาโคลซาปีน (clozapine) ซึ่งจับกับทั้งตัวรับสารทั้งโดปามีนและซีโรโตนิน มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคจิตเภท ทำให้คิดกันว่า ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโดปามีนและซีโรโตนิน อาจเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคนี้