สาเหตุหลักๆมีได้ 3 สาเหตุ คือ
1. ร่างกายสร้างสารบิลลิรูบินมากเกินไป มักเกิดในผู้ที่เป็นโรคเม็ดเลือกแดงแตกผิดปกติ เช่นโรคทัลลัสซีเมีย (thallasemia), G6PD หรือการแตกของเม็ดเลือดแดงจากการติดเชื้อมาเลเรีย ร่างกายของผู้ป่วยกลุ่มนี้
ไม่สามารถขับสารบิลลิรูบินออกจากร่างกายได้ทัน ทำให้มีการคั้งของสารภายในร่างกาย
2. ตับผิดปกติ ตับเป็นอวัยวะที่มีหน้าที่กรองสารบิลลิรูบินออกจากร่างกาย เมื่อตับทำงานบกพร่อง เช่น โรคตับอักเสบ (จากการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบ หรือดื่มเหล้า) โรคฉี่หนู (leptospirosis) ติดเชื้อสครัป (scrub thyphus)
เนื้องอกที่ตับ หรือตับแข็ง จะทำให้ตับไม่สามารถกรองสารบิลลิรูบินออกจากร่างกายได้
3. ทางเดินน้ำดีอุดตัน หากตับกรองสารบิลลิรูบินได้แต่ท่อทางเดินน้ำดีอุดตัน ก็จะทำให้ร่างกายไม่สามารถขับสารบิลลิรูบินออกจากร่างกายได้ สาเหตุของทางเดินน้ำดีอุดตันได้แก่ นิ่วในท่อน้ำดี มะเร็งชนิดต่างๆที่ไป
กดท่อน้ำดี เช่น มะเร็งตับอ่อน มะเร็งลำไส้เล็กส่วนต้น มะเร็งทางเดินน้ำดี และทางเดินน้ำดีอักเสบ
