Instrument variable เป็นการใช้ธรรมชาติเป็นตัว randomized แก้ปัญหา unmeasurable confounders

ฝันของผู้ทำวิจัยจากข้อมูลซึ่งเก็บในงานประจำ (Administrative data) คือการนำข้อมูลเหล่านั้น มาใช้วางแผนเชิงนโยบายได้

แต่ข้อจำกัดของ observational study คือ มีปัจจัยรบกวน (confounders) มากมาย และที่ร้ายไปกว่านั้นคือ ปัจจัยกวน
ที่วัดไม่ได้ (unmeasurable confounders) เช่น ทัศนคติ ค่านิยม ความเชื่อ 
..
Multivariable linear regression เมื่อมี confounders ที่ต้องนำมาเข้า model เยอะๆ จะแปรผลไม่ได้เพราะเสีย precision
. 
Propensity score ที่เคยเล่าในบันทึกนี้  ช่วยแก้ปัญหา  confounders จำนวนมาก ด้วยการรวมตัวแปรที่มีผล intervention เป็น score package
แต่ไม่แก้ปัญหา unmeasurable confounders ไม่ วันนี้จึงขอกล่าว เครื่องมืออีกตัวคือ 
Instrument variable analysis : IVA (instr-mnt อ่านว่า อิ้นซ์-เทรอะ-เมนท์) :  แปลง่ายๆ คือ เครื่องมือ (instrument) ที่มีผลให้ intervention เกิด variable
"แต่" ต้องไม่ส่งผล ต่อ outcome ไม่ว่าทางตรง หรือทางอ้อม ( ส่งผลต่อ confounders)
.
ข้อดีของ Instrument variable คือ
1. ช่วยแก้ปัญหา unmeasurable confounders ทำให้ มี credibility ใกล้เคียง randomized trial
2. เหมาะกับการตอบคำถามเชิง "Effectiveness (real world)" ที่เป็น Marginal effect เหมาะกับ  policy level (คุณสมบัตินี้คล้ายกับ propensity score) 
  
ตัวอย่างคลาสสิค ของการใช้ IVA ทางการแพทย์ คือ intervention เป็นการสวนขยายหลอดเลือดหัวใจ ( Cardiac catheterization) โดย outcome คือ การเสียชีวิตจากหัวใจขาดเลือด
ในอุดมคติคือการทำ randomized double blinded control trial แต่จะเห็นว่า
เรื่อง blinded ทำไม่ได้ ( ดมยาสลบ แล้วไม่สวนขยายหลอดเลือด ?) แต่ไม่กระทบนัก เพราะการเสียชีวิต เป็น hard outcome 
แต่สำคัญ ที่ไม่สามารถทำ randomized assign เพราะเป็นการขัดจริยธรรม  (แพทย์จะไม่สวนขยายหลอดเลือดให้คุณ  เพราะคุณอยู่ในกลุ่ม control?)
ความชาญฉลาด ของผู้วิจัย คือ เมื่อแพทย์เป็นผู้ random assign ไม่ได้ ก็ใช้ สถานการณ์ธรรมชาติ เป็นตัว random assign แทน
นั่นคือ คนที่อยู่บ้านไกล มาถึงศูนย์การแพทย์ช้า  มักไม่ได้รับ intervention = เป็นกลุ่ม control ไปโดยปริยาย
ความไกล ใกล้ ศูนย์การแพทย์ มีคุณสมบัติของการเป็น "instrument" เพราะ
1. Strongly associated with intervention assignment
2. Not associated with outcome - exept through its relationship with the intervention
      : การอยู่บ้านไกลศูนย์การแพทย์ ( แต่มีสถานบริการปฐมภูมิที่เข้าถึงสะดวก) ไม่น่าส่งผลต่อการเสียชีวิตโดยตรง  คำอธิบายเดียว คือ ทำให้มาถึงสถานที่สวนขยายเส้นเลือดช้าเท่านั้น
3. Not associated with confounders 
  : การอยู่บ้านไกลศูนย์การแพทย์ ( แต่มีสถานบริการปฐมภูมิที่เข้าถึงสะดวก) ไม่น่าส่งผล ถึง ความอ้วน  เบาหวาน ความดันสูง . ที่เป็นปัจจัยเสี่ยงร่วมของ cardiac death
.
ปัจจุบัน Instrument ที่กำลังมาแรงแซงโค้ง คือ "ความแตกต่างทางยีน" ที่มีผลต่อการรับ treatment แต่ไม่มีผลต่อ outcome เรียกว่า "Mendelian randomization"
ยกตัวอย่าง ผู้ที่มียีน ALDH2 ซึ่งสร้าง enzyme aldehyde dehydrogenase บกพร่อง เวลาดื่มแอลกอฮอล์จะมี หน้าแดง ปวดหัว ที่เรียกว่า "แพ้อัลกอฮอล์"  ส่งผลให้กลุ่มคนเหล่านี้ส่วนมากไม่ดื่มสุรา..หากต้องการศึกษา ผลของสุรา ต่อ ผลลัพท์ทางจิตสังคม ที่ยังพิสูจน์ไม่ได้เพราะ unmeasurable confounders เพียบ ( เช่น มีผลต่อ IQ ?)  การแบ่งกลุ่มตาม ยีน ALDH2 จึงเป็นทางออกหนึ่ง
ภาพจาก http://www.mdpi.com/1660-4601/7/3/711/
.
ข้อจำกัด
1. การหาปัจจัยที่มีคุณสมบัติ เป็น  "instrument" ทำได้ยาก และมักเป็นที่กังขา
   เช่น หาก intervention คือ การให้ยา Benzodiazepine เพื่อลดอาการเหนื่อย 
   อะไรทำให้ แพทย์สั่งยาให้ นาย ก. แต่ไม่สั่งให้ นาย ข. โดยไม่ขึ้นกับ โอกาสที่ความเหนื่อยดีขึ้น
   ปัจจัยที่ทำให้สั่งยา คือ ระดับความเหนื่อย หรือ ระดับความกังวล  สองตัวนี้ใช้เป็น IVA ไม่ได้ เพราะ ส่งผลต่อโอกาสที่จะดีขึ้น ชัดเจน
   หากพบว่า ปัจจัยที่ทำให้สั่งยา คือ ความเชื่อส่วนบุคคลของแพทย์  หรือ  สั่งเพราะเห็นเป็นผู้หญิง (gender bias) ก็มีแนวโน้มเป็น IVA ได้ 
   แต่..ยังต้อง พิสูจน์คุณสมบัติ strongly associated ทางสถิติ  
   กับขออนุมัติ expert ยกธงยอมรับว่า no assicated with confounders อีก..ซึ่งยากที่จะเลี่ยงข้อกังขา นานาจิตตัง
2. เสีย precision มาก ไม่เหมาะกับกลุ่มตัวอย่างเล็ก
ดังตัวอย่าง การศึกษาของ Pirracchio et. al
วิเคราะห์  การนำผู้ป่วยหนักเข้า ICU ต่อ การเสียชีวิตในโรงพยาบาล 
พบว่า การใช้ Multivarible logistic regression ให้ผลทั้ง point estimation (odds ratio) และ Precision (95CI) ใกล้เคียงกับ Propensity score .
ในขณะที่ ต่างจากผลของ IVA ที่ 95CI กว้างขึ้นอย่างมาก 
ศึกษาการวิจัย ฉบับเต็ม (open access) ได้ที่นี่คะ
.
3. การวิเคราะห์ทางสถิติ ยุ่งยากซับซ้อน : วิธีทางสถิติของ IVA มีสองแบบ คือ 2 stage logistic regression (2LR) และ Probit regression ซึ่งมีรายละเอียดปลีกย่อย ในการทดสอบ assumption ซึ่งข้าพเจ้าเองก็ยอมรับว่าไม่เข้าใจนัก..
.
ด้วยประการทั้งปวง ทำให้ Instrument variable เหมาะกับ Health service research เพราะ
1. ต้องการขนาดประชากรใหญ่ จึงจะได้ precision ที่พอไหว
2. ผลลัพท์เป็น local estimate คือ ศึกษาในประชากรกลุ่มใด ผลก็ใช้ได้จำกัดในประชากรกลุ่มนั้น  
3. การเก็บข้อมูล instrument มักต้องการฐานข้อมูลที่ดี และการวิเคราะห์ที่ซับซ้อนต้องการ ผู้เชี่ยวชาญ..นักวิชาการเศรษฐศาสตร์ รู้จัก IVA มากว่า 70 ปี แต่ ทางการแพทย์สาธารณสุข ยังไม่คุ้นเคยนัก เพราะเพิ่งรู้จักมา 20 ปี