การเปลี่ยนแปลงในระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย โรคหลายโรคที่มีการเปลี่ยนแปลงของภูมิคุ้มกันของร่างกาย มักจะส่งผลมาทำให้เกิดการอักเสบของข้อได้ เช่น โรคข้ออักเสบรูห์มาตอยด์ โรคไรเตอร์ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคลูปัส
ผู้ป่วยโรค เอส แอล อี หรือที่เรียกว่า โรคลูปัส มักจะมีอาการต่าง ๆ ได้หลายรูปแบบ ลักษณะที่พบบ่อยที่สุดคือ ผู้ป่วยหญิงสาวมีอาการผื่นที่โหนกแก้มและดั้งจมูกเป็นรูปปีกผีเสื้อบนใบหน้า มีผมร่วงและปวดข้อ ดังนั้นอาการปวดข้อจึงเป็นอาการหนึ่งที่พบได้บ่อยที่สุด อาการปวดข้อนี้อาจจะเป็นเพียงอาการปวด แต่บางครั้งจะมีการอักเสบของข้อ คือมี ปวด บวมและร้อนของข้อ ข้อที่ปวดหรืออักเสบมักเป็นที่ข้อนิ้วมือ ข้อมือ หรือข้อเข่า เป็นได้ทั้ง 2 ข้าง ซ้ายและขวาเหมือน ๆ กัน หรือเกิดพร้อมกันทั้งสองข้างก็ได้ ลักษณะนี้จะคล้ายกับอาการที่พบในโรคข้ออักเสบรูห์มาตอยด์ จนผู้ป่วยบางรายได้รับการวินิจฉัยผิด อาการปวดหรืออักเสบของข้อในผู้ป่วยโรค เอส แอล อี ส่วนมากจะไม่นำไปสู่การเกิดความพิการ หรือการบิดเบี้ยวผิดรูปร่างของข้อ จะไม่มีการกัดกร่อนของข้อหรือข้อเสื่อมเหมือนที่พบในโรคข้ออักเสบรูห์มาตอยด์
สำหรับผู้ป่วยโรค เอส แอล อี ที่ได้รับการรักษาถูกต้อง อาการปวดข้อ หรือข้ออักเสบมักจะดีขึ้นอย่างรวดเร็ว เมื่อไรก็ตามที่ผู้ป่วยเริ่มมีอาการปวดข้อขึ้นมาอีก นั่นอาจหมายถึงว่าโรค เอส แอล อี อาจจะกำลังกำเริบขึ้นมาใหม่ แต่ถ้าผู้ป่วย เอส แอล อี ที่ได้รับการรักษาด้วยยาสเตียรอยด์เป็นระยะเวลาหนึ่งหรือบางรายไม่เคยได้รับยาสเตียรอยด์ก็ได้ มีอาการปวดหรืออักเสบของข้อเพียงข้อเดียว อาจจะเกิดภาวะข้ออักเสบจากการติดเชื้อแบคทีเรีย หรือเชื้อโรคชนิดอื่น หรือจะเป็นภาวะกระดูกกร่อนหรือหัวกระดูกยุบ ซึ่งเกิดจากตัวโรค เอส แอล อี เองหรือจากการรักษาด้วยยาสเตียรอยด์ก็ได้ ข้อที่เกิดภาวะกระดูกยุบได้บ่อย ได้แก่ ข้อสะโพก และข้อเข่า ข้อไหล่พบได้บางครั้งแต่ไม่บ่อยนัก ผลข้างเคียงอีกอันหนึ่งจากการรักษาโรค เอส แอล อี ด้วยยาสเตียรอยด์คือยานี้จะทำให้เจริญอาหาร รับประทานจุ บ่อย ทำให้ผู้ป่วยมีน้ำหนักเพิ่มขึ้น อ้วนขึ้น ผู้ป่วยอาจมีอาการปวดข้อ เวลาลุกนั่ง ยืนนาน ๆ เดินมาก ๆ โดยเฉพาะตอนเดินขึ้นหรือเดินลงบันได ข้อที่ปวดมักเป็นข้อที่ต้องรับน้ำหนักของร่างกาย เช่น ข้อเข่า ซึ่งอาการนี้เป็นอาการที่เกิดจากภาวะข้อเสื่อมนั่นเอง ภาวะกระดูกพรุนที่เกิดจากการใช้ยาสเตียรอยด์ในขนาดสูงเป็นระยะเวลานานก็อาจจะทำให้มีปวดในกระดูกได้ ดังนั้นถ้ามีอาการปวดหรือบวมข้อ ไม่ว่าข้อเดียวหรือหลายข้อควรรีบไปพบแพทย์
ผู้ป่วยโรค เอส แอล อี บางครั้งมีอาการปวดเมื่อยกล้ามเนื้อได้ พบได้บ่อยถึงร้อยละ 17-45 ซึ่งอาการนี้อาจเกิดจาก กล้ามเนื้ออักเสบ ทำให้มีกล้ามเนื้อส่วนใกล้ลำตัวอ่อนแรงหรือเป็นผลจากการที่ได้รับการรักษาด้วยยาสเตียรอยด์หรือยาอื่น ๆ ทำให้มีกล้ามเนื้ออ่อนแรงได้
นอกจากนี้ในผู้ป่วยโรค เอส แอล อี บางราย อาจมีอาการปวดกระจายไปตามตำแหน่งต่าง ๆ ทั่วร่างกาย ตามตำแหน่งของ กล้ามเนื้อ เยื่อพังผืด และเส้นเอ็น ปวดแบบเรื้องรังเป็นระยะเวลานานหลายเดือน ประกอบกับมีความผิดปกติของการนอนหลับ ทำให้ตื่นเช้าไม่สดชื่น มีแต่ความอ่อนเพลียและฝืดตึงของร่างกายได้ โดยไม่ได้เกิดจากการอักเสบของกล้ามเนื้อ เยื่อพังผืด หรือเส้นเอ็น กลุ่มอาการนี้พบได้ประมาณร้อยละ 10-20 ของผู้ป่วยโรค เอส แอล อี
