แล้วก็มาถึงขั้นตอนอันน่าสะพรึงกลัวคะ..

Step 7:  การสร้าง "Multivariable model" ซึ่งจริงๆ แล้ว พูดภาษาเราๆ ก็คือ จะเอา covariates ไหนใส่เข้าไปในการวิเคราะห์บ้าง โดยสิ่งที่ต้องคำนึงคือสมดุลระหว่าง การใส่ covariable ที่สำคัญให้ครบถ้วน เพื่อให้ได้ค่า coefficience ของ predictor ต่อ outcome ให้ถูกต้อง. ขณะเดียวกัน การ adjust ยิ่งมากตัวแปรยิ่งทำให้ p value โต และ 95%CI กว้างขึ้นๆ 

การขาด covariate ที่สำคัญทำให้ได้ OR ไม่ถูกต้อง -> Model misspecification
การใส่ covariate แบบแกงโฮ๊ะ เอาสิ่งที่ไม่ใช่ confounder เข้าไปด้วย -> loss precision

แล้วเราจะเลือกอย่างไร ไม่ให้ขาด และไม่ให้เกิน..สิ่งนี้เป็นหน้าที่ของนักวิจัยเต็มๆ ในการประยุกต์ความรู้ทางคลินิกของตัวเอง 

Golden rule สำหรับ screen ด้วยการวิเคราะห์ทางสถิติคือ.. ปัจจัยที่จะเป็น confounder ได้ต้องมี association กับทั้ง predictor และ outcome.

การ screen นี้ไม่ยากนัก ก็คือดูตอนทำ descriptive analysis ดูว่า mean หรือ proportion ของ factor ไหนแตกต่างระหว่างกลุ่ม treat กับ ไม่ treat เช่นเดียวกับ ระหว่างกลุ่ม good outcome กับ bad outcome ( ถ้า outcome เป็น continuous ก็ใช้ simple linear regression)

ตัวอย่าง

     Benzodiazepine  ----->  Dyspnea

ขั้นตอนต่อไปเป็นการพิจารณาว่าที่ "associate" นั้นเป็นแบบใด
1. ถ้า association เป็น cause ของทั้ง predictor และ outcome  เช่น ตัวอย่างข้างบน ปัจจัยที่เป็น "confounding by indication" คือ ปัจจัยที่ทั้งทำให้แพทย์สั่งยา และ ทั้งมีผลต่ออาการเหนื่อย..ในกรณีนี้คืออะไร..
   ตัวอย่างเช่น age ..เราไม่ค่อยอยากใช้ยากลุ่มนี้ในผู้สูงอายุ แต่ขณะเดียวกัน ผู้สูงอายุมีโอกาสดีขึ้นจากอาการเหนื่อยน้อยกว่าคนหนุ่ม
แล้วมีอะไรอีก..   
   เราอาจร้องอ๋อ..ก็ Anxiety ไง..แต่ช้าก่อนคะ ความซับซ้อนมันมีอยู่ว่า จริงอยู่ว่า dyspnea with anxiety component เป็นแรงจูงใจให้แพทย์สั่งยา BDZ ซึ่งเป็น 2nd line ไม่ใช่ 1st line แบบ opioid แต่ขณะเดียวกัน BDZ โดยตัวมันคือ anxiolytic  การ adjust anxiety ก็กลายเป็น adjust mediator ซึ่งอาจ "Blunt" ผลของตัวยาไปเลย..ตัว anxiety จึงเป็นทั้ง confounder (drive ให้สั่ง treatment) และ mediator ( mechanism หนึ่งของยา) ในตัวเดียวกัน แต่ต่างวาระกัน --> Time dependent confounding mediator อันต้องใช้วิธีพิเศษจัดการ

2. association เป็น cause ของ outcome และพบ association แต่โดยตรรกะแล้วไม่ได้เป็น cause ของ predictor - เช่น prognosis factor อย่าง BMI ซึ่งก็ไม่ใช่ indication ในการให้ BDZ แต่ผู้ป่วย COPD และ CHF ที่ผอมแห้งเป็นสิ่งแสดงถึงพยากรณ์โรคที่ไม่ดี.. เหล่านี้สามารถนำมาเข้า model เป็น conditional factor - กล่าวคือ หากจะใช้ propensity score ก็ไม่ควรนำปัจจัยเหล่านี้นำไปสร้าง score เพราะทำให้เราไม่เห็น ระดับ attribution ของมัน

3. association เป็น cause ของ predictor และพบ association แต่โดยตรรกะแล้วไม่ได้เป็น cause ของ outcome  เช่น indication อื่นๆ ในการใช้ BDZ ที่ไม่เกี่ยวกับ dyspnea นัก เช่น Alcohol withdrawal  ไม่จัดเป็น confounder หากนำไปใส่ model จะทำให้ CI กว้างขึ้นฟรีๆ 

4. association กลายเป็นผลลัพท์จากทั้ง Predictor และ Outcome  หรือที่เรียกว่า "Colider" ..เช่นการใช้ Mechanical ventilator หรือ BiPAP ( เนื่องจากในผู้ที่ Respiratory failure แบบ hypoventilation มี carbodioxide คั่ง เรามักเลี่ยงการใช้ Benzodiazepine ยกเว้นว่ามีเครื่องช่วยหายใจอยู่ ) ..การนำไปใส่ model ทำให้เกิดภาพลวงว่า treatment มีผลต่อ outcome จึงเป็นสิ่งไม่ควรอย่างยิ่ง