ครั้นพระเจ้ามังระทราบข่าวว่ามีคนไทยตั้งตนเป็นใหญ่อีกครั้ง จึงได้มีพระบรมราชโองการให้ แมงกี้มารหญ้า[43] เจ้าเมืองทวาย ยกทัพมาปราบปราม กองทัพพม่ายกมาถึงอำเภอบางกุ้ง ซึ่งตั้งอยู่ทางทิศตะวันตกของกรุงธนบุรี มีกำลังตามพระราชพงศาวดาร 2,000 คน สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีเสด็จนำกองทัพออกตีพม่าจนแตกพ่าย กิตติศัพท์ที่ทรงรบชนะ ทำให้พระราชอำนาจทางการเมืองในภาคกลางยิ่งเข้มแข็งยิ่งขึ้น[44] ราวปี พ.ศ. 2311 พระองค์ก็ทรงยกทัพไปตีชุมนุมพิษณุโลกอีก แต่กระสุนปืนต้องถูกพระองค์ จึงต้องยกทัพกลับและรักษาพระองค์ยังพระนคร
หลังหายจากพระอาการประชวรแล้ว ในระหว่างปี พ.ศ. 2312-2313 สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีได้ทรงใช้เวลาในการปราบปรามชุมนุมอื่น ๆ เพื่อรวบรวมแผ่นดินให้เป็นปึกแผ่น เริ่มจากชุมนุมเจ้าพิมาย[45] ชุมนุมเจ้านครศรีธรรมราช[46] และชุมนุมเจ้าพระฝางตามลำดับ[47] เมื่อทรงปราบปรามชุมนุมต่าง ๆ ลงอย่างราบคาบแล้ว รัฐบาลจีนก็เริ่มให้การยอมรับสถานะพระมหากษัตริย์ของพระองค์อย่างเป็นทางการ[48] นอกจากการต่อสู้เพื่อรวบรวมแผ่นดินให้เป็นปึกแผ่นแล้ว ยังต้องป้องกันหัวเมืองชายแดนอีกด้วย
- ตลอดรัชสมัยทรงทำสงครามกับพม่าถึง 9 ครั้ง แต่ก็ทรงได้รับชัยชนะทุกครั้ง
- สงครามครั้งที่ 1 รบพม่าที่บางกุ้ง พ.ศ. 2310 นับเป็นการศึกครั้งแรกในสมัยกรุงธนบุรี เนื่องมาจากทางพม่าทราบข่าวว่ามีคนไทยตั้งตัวเป็นใหญ่ จึงสั่งให้เจ้าเมืองทวายเข้าสืบข่าวเพื่อที่จะกำจัดเสีย สมเด็จพระเจ้าตากสินทรงรู้ข่าวจึงโปรดให้จัดกองทัพไปขับไล่กองทัพพม่า - มอญ ทหารพม่าเป็นฝ่ายแพ้ต้องถอยทัพกลับทางเมืองทวาย โดยทหารไทยสามารถยึดเรือรบอาวุธและเสบียงอาหารของพม่าไว้ได้[49]
- สงครามครั้งที่ 2 พม่าตีเมืองสวรรคโลก พ.ศ. 2313 รบกับพม่าครั้งพม่าตีเมืองสวรรคโลก ไทยสามารถตีแตกไปได้[47]
- สงครามครั้งที่ 3 ไทยตีเมืองเชียงใหม่ครั้งแรก พ.ศ. 2313 - พ.ศ. 2314 เป็นการรบกับพม่าเมื่อฝ่ายไทยยกไปตีนครเชียงใหม่ครั้งแรก แต่ไม่สำเร็จ เนื่องจากขาดเสบียง[50]
- สงครามครั้งที่ 4 พม่าตีเมืองพิชัยครั้งที่ 1 พ.ศ. 2315 โปสุพลา แม่ทัพยกทัพไปช่วยเมืองเวียงจันทน์รบกับหลวงพระบาง ขากลับแวะตีเมืองพิชัย แต่ไม่สำเร็จ ไทยชนะ[51]
- สงครามครั้งที่ 5 พม่าตีเมืองพิชัยครั้งที่ 2 พ.ศ. 2316 พม่ายกมาตีเมืองพิชัย ครั้งที่ 2 แต่พม่าตีไม่สำเร็จ พระยาพิชัย ได้วีรกรรม พระยาพิชัยดาบหัก[52]
- สงครามครั้งที่ 6 ไทยตีเมืองเชียงใหม่ ครั้งที่ 2 พ.ศ. 2317 กองทัพไทยชนะ ยึดนครเชียงใหม่กลับจากพม่าได้ เพราะชาวล้านนาออกมาสวามิภักดิ์กับไทย สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช ทรงแต่งตั้งให้ พระยาจ่าบ้าน เป็น พระยาวิเชียรปราการ ปกครองนครเชียงใหม่ พระยากาวิละ ซึ่งเป็นต้นราชวงศ์กาวิละ ปกครองนครลำปาง และ พระยาลำพูน เป็น พระยาวัยวงศา ปกครองเมืองลำพูน การครั้งนี้จึงได้ เชียงใหม่ ลำปาง ลำพูน และ น่าน กลับมาเป็นของไทย[53]
- สงครามครั้งที่ 7 รบพม่าที่บางแก้วเมืองราชบุรี พ.ศ. 2317 เมื่อสมเด็จพระเจ้าตากสินทรงรู้ข่าวว่าพม่ายกพลตามพวกมอญที่หนีเข้ามาในเขตไทย จึงโปรดเกล้าฯ ให้ยกทัพมุ่งตรงไปยังราชบุรี โดยทรงบัญชาการทัพด้วยพระองค์เอง ทรงตั้งค่ายล้อมค่ายพม่าและลอบตีตัดทางลำเลียงเสบียงอาหาร โดยได้กำลังสนับสนุนจากพระยายมราช ในที่สุดพม่าจึงต้องยอมแพ้ ชัยชนะในครั้งนี้ส่งผลให้ผู้คนที่หลบซ่อนตามที่ต่าง ๆ เข้ามาสวามิภักดิ์เป็นจำนวนมาก เนื่องจากหมดความกลัวเกรงพม่า นับเป็นสงครามแบบจิตวิทยาโดยแท้[54]
- สงครามครั้งที่ 8 อะแซหวุ่นกี้ตีหัวเมืองเหนือ พ.ศ. 2318 เป็นสงครามที่ใหญ่มาก อะแซหวุ่นกี้เป็นผู้นำที่เชี่ยวชาญศึก มีอัธยาศัยสุภาพ ส่วนทางด้านฝ่ายไทยนั้น มี เจ้าพระยาจักรี(ทองด้วง) และ เจ้าพระยาสุรสีห์พิษณุวาธิราช(บุญมา) ในการครั้งนี้พม่ายกพลมา 30,000 คน เข้าล้อมเมืองพิษณุโลก อีก 5,000 คน ล้อมเมืองสุโขทัย ส่วนเมืองพิษณุโลกมีพลประมาณ 10,000 คน เท่านี้น สมเด็จพระเจ้าตากสินทรงยกทัพไปช่วย และในที่สุดอะแซหวุ่นกี้ต้องยกทัพกลับ เนื่องจากพระเจ้าแผ่นดินพม่าสวรรคต กองทัพพม่าส่วนที่ตามไปไม่ทันจึงถูกกองทัพทหารจับ[55]
- สงครามครั้งที่ 9 พม่าตีเมืองเชียงใหม่ พ.ศ. 2319 พระเจ้าจิงกูจาโปรดให้เกณฑ์ทัพพม่ามอญ 6,000 คน ยกมาตีเชียงใหม่ เมื่อปี พ.ศ. 2319 พระยาวิเชียรปราการได้พิจารณาแลเห็นว่า นครเชียงใหม่ไม่มีพลมากมายขนาดที่จะว่าป้องกันเมืองได้ จึงให้ประชาชนพลเรือนอพยพลงมาอยู่ที่เมืองสวรรคโลก สมเด็จพระเจ้าตากสินจึงโปรดเกล้าฯ ให้พระยาสุรสีห์คุมกองทัพเมืองเหนือขึ้นไปสมทบกองกำลังพระยากาวิ เจ้าเมืองนครลำปาง ยกไปตีเมืองเชียงใหม่คืนสำเร็จ และทรงให้นครเชียงใหม่เป็นเมืองร้างถึง 15 ปี จนถึงสมัยกรุงรัตนโกสินทร์จึงได้ฟื้นฟูใหม่[56]
- ทรงทำสงครามกับเขมร 3 ครั้ง
- สงครามครั้งที่ 1 พ.ศ. 2312 เจ้านายเขมรได้เกิดวิวิทกัน คือ นักองตนไปขอกองทัพญวณมาตีเขมร และนักองนนท์สู้มิได้ก็พาครอบครัวหนีมาพึ่งพระบรมโพธิสมภาร ณ กรุงธนบุรี จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้พระยาอภัยรณฤทธิ์กับพระยาอนุชิตราชา (ตอนนี้เป็นตอนต้นรัชกาล สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึกยังมียศศักดิ์เพียงพระยาอภัยรณฤทธิ์) ยกทัพไปตีเขมรและทำการโจมตีได้เมืองเสียมราฐแล้วพักรอฤดูฝนอยู่ พอดีได้ข่าวว่าสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชยกทัพไปตีเมืองนครศรีธรรมราช แล้วสิ้นพระชนม์ลง การตีเขมรครั้งนั้นจึงยังไม่เสร็จ
- สงครามครั้งที่ 2 พ.ศ. 2314 นักองตนซึ่งครองเขมรอยู่ ได้ข่าวพม่ายกมาตีไทย จึงถือโอกาสยกทัพมาตีเมืองจันทบุรีและตราด จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เจ้าพระยาจักรียกทัพไปตีเขมร ทัพไทยตีได้เมืองโพธิสัตว์ เมืองพระตะบอง เมืองบริบูรณ์ เมืองกำพงโสม และเมืองบันทายมาศ นักองตนพ่ายแพ้หนีไปอยู่กับญวณ จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้นักองนนท์ครองเขมรสืบไป
- สงครามครั้งที่ 3 พ.ศ. 2012 เมื่อทัพไทยกลับจากเขมรแล้ว นักองตนก็ยกทัพมาตั้งมั่นอยู่ที่เมืองบันทายมาศ ส่วนนักองนนท์เกรงกลัวญวณจึงคงตั้งมั่นอยู่ที่เมืองกำปอด ต่อมาองไกเซนเป็นกบฏยึดญวณไว้ได้ นักองตนสิ้นที่พึ่ง จึงขอประนีประนอมยอมให้นักองนนท์ครองกรุงกัมพูชา สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชจึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้พระรามราชา (นักองนนท์) เป็นเจ้ากรุงกัมพูชา และพระนารายณ์ราชาธิบดี (นักองตน) เป็นมหาอุปโยราช และนักองธรรมเป็นมหาอุปราช ต่อมานักองธรรมถูกลอบฆ่าตาย และนักองตนก็เป็นโรคตาย เป็นที่สงสัยว่าถูกวางยาพิษ ฟ้าทะละหะเข้าใจว่าพระรามราชาแกล้งฆ่าคนทั้งสอง จึงพร้อมด้วยข้าราชการรวมกันจับพระรามราชาถ่วงน้ำเสีย แล้วยกนักองเองราชบุตรขึ้นเป็นเจ้ากรุงกัมพูชา มีฟ้าทะละหะเป็นผู้สำเร็จราชการ ต่อมาฟ้าทะละหะได้เอาใจออกห่างไทยไปฝักใฝ่ญวณ สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชจึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก เจ้าพระยาสุรสีห์ กรมขุนอินทรพิทักษ์ยกทัพไปตีเขมร ตีได้หลายหัวเมืองแล้ว พอจะตีเข้าเมืองหลวงก็พอดีเกิดการจลาจลขึ้นในกรุงธนบุรี จำเป็นต้องยกทัพกลับ