ยายับยั้ง NS5A ของ HCV ได้ผลทางคลินิก

พันคำ
ติดตาม ผู้ติดตาม 
ติดต่อ

การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี (HCV) อาจเป็นแบบเรื้อรังเช่นเดียวกับในไวรัสตับอักเสบ บี จำนวนผู้ติดเชื้อไวรัส HCV ประมาณ 200 ล้านคนทั่วโลก ขณะที่ไวรัสตับอักเสบบีสามารถป้องกันได้โดยการฉีดวัคซีน แต่ปัจจุบันยังไม่มีวัคซีนสำหรับใช้ป้องกันการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี นอกจากนี้การรักษาปัจจุบันยังไม่มียาจำเพาะ ต้องรักษาตามอาการและอาจรักษาการติดเชื้อไวรัสแบบไม่จำเพาะคือใช้อินเตอร์ฟีรอนร่วมกับไรบาไวรินซึ่งผลการรักษาไม่แน่นอนและไม่หายขาด

การพัฒนายายับยั้งจำเพาะต่อไวรัสตับอักเสบซีมักมุ่งไปที่เอนไซม์ที่ทำหน้าที่ในไวรัส เช่น โปรทีเอส (NS3) และ อาร์เอนเอโพลีเมอร์เรส (RNA-dependent RNA polymerase) ชื่อ NS5B แต่งานวิจัยที่เผยแพร่ในวารสารเนเจอร์เร็วๆนี้ [1.] ได้ศึกษาผลของสารสังเคราะห์ชื่อ BMS-790052 ขนาดโมเลกุล 700 ดาลตัน ที่มีฤทธิ์ยับยั้งโปรตีน NS5A ของไวรัสตับอักเสบซี (โปรตีน NS5A เป็นฟอสโฟโปรตีนที่สามารถจับอะตอมของสังกะสีนี้มีความยาว 447 เรสิดิวซ์ เป็นโปรตีนที่มีบทบาทสำคัญต่อไวรัส แต่ยังไม่ทราบว่ามีฤทธิ์เป็นเอนไซม์หรือไม่อย่างไร)

วิธีการศึกษาของทีมวิจัยนี้คือ ไปคัดเลือกจากสารเคมีโครงสร้างต่างๆที่สะสมในข้อมูลของบริษัทยา (Bristol-Myers Squibb proprietary collection) ที่มีผลต้านต่อไวรัสตับอักเสบซีสายพันธุกรรมชนิด 1b (genotype 1b) ชื่อ Con-1 ที่เลี้ยงในเซลล์ตับ Huh-7 โดยใช้วิธี dual assay ที่ดูทั้งผลต่อการจำลองตัวของไวรัสและผลพิษต่อเซลล์ ถ้าสารไหนไม่จำเพาะต่อ HCV จะคัดออกไป สารที่คัดเลือกมาได้ก็นำมาวิเคราะห์ทางชีวเคมีกับโปรตีนของไวรัสอีก (NS3protease, NS3helicase และ NS5B polymerase) พร้อมกับดูผลต่อไวรัสอื่นด้วย

พบว่าสารที่ได้ชื่อ BMS-858 มีฤทธิ์อ่อน แต่ยับยั้งการจำลองอาร์เอนเอของไวรัสนี้ได้อย่างจำเพาะเป็นจุดสำคัญ หลังจากวิเคราะห์ไวรัส HCV ที่สามารถดื้อต่อสารนี้ได้ก็พบว่าตำแหน่งกรดอะมิโนที่ 93 และ 2065 ในโปรตีนNS5A (Y93H หรือ Y2065H) มีความสำคัญ ก็เป็นพื้นฐานการปรับปรุงโครงสร้างเคมีของสารนี้เพื่อเพิ่มฤทธิ์ต้านไวรัส และขยายขอบเขตของฤทธิ์ไปยังพันธุกรรมอื่น (genotype 1a) พร้อมทั้งปรับเรื่องคุณสมบัติของยา (oral bioavailabilty และ pharmacokinetics) ทำให้ได้สารชื่อ BMS-790052 (ดูโครงสร้างเคมีในเอกสารอ้างอิง) สำหรับศึกษาในมนุษย์ สารนี้จัดว่ามีฤทธิ์ยับยั้งการจำลองตัวของไวรัสตับอักเสบซีได้แรงมากที่สุด เท่าที่มีรายงานในขณะนี้ คือ ค่า EC50 เท่ากับ 50 และ 9 pM ต่อ genotype 1a และ 1b ตามลำดับ (ค่า EC50 ต่อ genotype ต่างๆดูในอ้างอิง)

BMS-790052 มีฤทธิ์ต่อกรดอะมิโน 100 ตัวแรกของโปรตีน NS5A  สารนี้เมื่อให้ร่วมกับการรักษาต่างๆจะเพิ่มผลการรักษาจึงเป็นไปได้ที่จะใช้ร่วมกับการรักษาอื่นๆ ฤทธิ์ของสารนี้คงที่แม้ว่าจะใช้ชนิดเซลล์ต่างๆกัน (Huh-7, HeLa, และ HEK293T)

ไวรัส HCV genotype 1b ที่กลายพันธุ์ที่ L31V และ Y93H เป็นไวรัสที่สำคัญที่ดื้อต่อสารนี้ แต่ไวรัสกลายพันธุ์นี้ไม่เหมาะกับการอยู่รอดของไวรัสและไม่เคยบันทึกว่าเป็นสปีชีส์ที่สำคัญในฐานข้อมูล นอกจากนี้เมื่อใช้ขนาดที่ให้ความเข้มเข้นในเลือด 20 nM สามารถยับยั้งไวรัสกลายพันธุ์ L31V ได้

การศึกษาในมนุษย์ ครั้งที่ 1 (แบบ a randomized, double-blind, placebo-controlled, single ascending dose study) ได้ให้สารนี้ 6 ขนาด (1-200 มก. รูปยาน้ำ) ในอาสาสมัครสุขภาพดีไม่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี พบว่าสารนี้ปลอดภัยและไม่มีอาการใดที่ไม่พึงประสงค์เมื่อใช้สูงถึง 200 มก.

การศึกษาในมนุษย์ ครั้งที่ 2 ทำในผู้ป่วยติดเชื้อ HCV genotype 1 (1a และ 1b) ชนิดเรื้อรัง ในรูปยาน้ำขนาด 1,10, และ 100 มก.  พบว่าระดับอาร์เอนเอของไวรัสตับอักเสบซีลดลงตามขนาดยาที่ใช้ โดยเก็บผลถึง 144 ชั่วโมง


อ้างอิงและรายละเอียดมากขึ้นไปที่
Min Gao. et al. (2010) Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect.
doi:10.1038/nature08960




บันทึกนี้เขียนที่ GotoKnow โดย  ใน ถนนชื่อ พันคำ



ความเห็น (0)

หมายเลขบันทึก

353489

เขียน

23 Apr 2010 @ 15:35
()

แก้ไข

20 Jun 2012 @ 17:57
()

สัญญาอนุญาต

ครีเอทีฟคอมมอนส์แบบ แสดงที่มา-ไม่ใช้เพื่อการค้า-อนุญาตแบบเดียวกัน
อ่าน: คลิก