ทดสอบว่าไม่ต่างกัน "ยา A ที่ผลิตในไทยได้ผลไม่ต่างกับยา A ที่ผลิตมาจากต่างประเทศ" จะตั้งสมมติฐานอย่างไร ? can not reject Ho แต่ Ho ไม่สามารถบอกว่าไม่แตกต่าง ?
ทดสอบว่าไม่ต่างกัน "ยา A ที่ผลิตในไทยได้ผลไม่ต่างกับยา A ที่ผลิตมาจากต่างประเทศ" จะตั้งสมมติฐานอย่างไร ? can not reject Ho, แต่ Ho ไม่สามารถบอกว่าไม่แตกต่าง ?
การตั้งสมมติฐานตามแบบปกติ
ไม่สามารถตอบว่าไม่ต่างกัน
เช่น Ho = No different
และเมื่อผลทดสอบ
ไม่สามารถปฏิเศธ Ho
ไม่ได้เป็นการยืนยันว่าเท่ากัน
ไม่สามารถตอบว่าไม่ต่างกัน
เช่น Ho = No different
และเมื่อผลทดสอบ
ไม่สามารถปฏิเศธ Ho
ไม่ได้เป็นการยืนยันว่าเท่ากัน
Ho ยา A และ B นั้นไม่ต่างกัน (No different)
ถ้าสมมุติฐาน 2 ทาง (2 tail) Ha ยา A และ B ต่างกัน
ถ้าสมมุติฐานทางเดียว (1 tail) Ha ยา B ให้ผลดีกว่า ยา A
หรือ Ha ยา A ใผ้ผลดีกว่า ยา B
ถ้า p < 0.05 แล้วปฎิเสธ Ho ก็คือทางสถิติ "ทดสอบ" แล้วว่าต่างกัน
ถ้า p < 0.05 ก็คือ A และ B ต่างกัน
ถ้าสมมุติฐาน 2 ทาง (2 tail) Ha ยา A และ B ต่างกัน
ถ้าสมมุติฐานทางเดียว (1 tail) Ha ยา B ให้ผลดีกว่า ยา A
หรือ Ha ยา A ใผ้ผลดีกว่า ยา B
ถ้า p < 0.05 แล้วปฎิเสธ Ho ก็คือทางสถิติ "ทดสอบ" แล้วว่าต่างกัน
ถ้า p < 0.05 ก็คือ A และ B ต่างกัน
แต่ถ้า p > 0.05 แล้วไม่สามารถปฎิเสธ Ho
แต่ไม่ได้หมายความว่ายอมรับว่า Ho (ยังคง Cannot reject Ho)
ยังคงไม่สามารถปฏิเสธ Ho และไม่สามารถบอกว่าไม่แตกต่างกัน
แต่ไม่ได้หมายความว่ายอมรับว่า Ho (ยังคง Cannot reject Ho)
ยังคงไม่สามารถปฏิเสธ Ho และไม่สามารถบอกว่าไม่แตกต่างกัน
Why you should not
say "ACCEPT Ho"
http://courses.ttu.edu/isqs5349-westfall/images/why_you_should_never_say.htm
ถ้ายอมรับ Ha ช่วยบอกว่าต่างกันได้ (ต่างกันทางสถิติ)
ถ้าไม่สามารถปฏิเสธ Ho ยังไม่สามารถบอกได้ว่า "ไม่แตกต่าง"
การตั้งสมมติฐานตามแบบปกติไม่สามารถตอบว่าไม่ต่างกัน
ต้องการทดสอบว่าไม่ต่างกัน ? เช่น ต้องการทดสอบว่า
"ยา A ที่ผลิตในไทยได้ผลไม่ต่างกับยา A ที่ผลิตมาจากต่างประเทศ"
http://courses.ttu.edu/isqs5349-westfall/images/why_you_should_never_say.htm
ถ้ายอมรับ Ha ช่วยบอกว่าต่างกันได้ (ต่างกันทางสถิติ)
ถ้าไม่สามารถปฏิเสธ Ho ยังไม่สามารถบอกได้ว่า "ไม่แตกต่าง"
การตั้งสมมติฐานตามแบบปกติไม่สามารถตอบว่าไม่ต่างกัน
ต้องการทดสอบว่าไม่ต่างกัน ? เช่น ต้องการทดสอบว่า
"ยา A ที่ผลิตในไทยได้ผลไม่ต่างกับยา A ที่ผลิตมาจากต่างประเทศ"
ใช้วิธี Compare
Proportion เปรียบเทียบสัดส่วน
สัดส่วนของการดีขึ้นเมื่อใช้ยา A และยา B = 1 หรือไม่
90% Confidence Interval ได้ไม่น้อยกว่า 0.8 และไม่มากกว่า 1.25
หรือ 90% Conf. Interval อยู่ระหว่าง 80% ถึง 125%
สำหรับ log transformed AUC และ Cmax หรือ และ (dXu /dt)
AUC=Area Under Curve
Why you should not say "ACCEPT Ho"
http://courses.ttu.edu/isqs5349-westfall/images/why_you_should_never_say.htm
สัดส่วนของการดีขึ้นเมื่อใช้ยา A และยา B = 1 หรือไม่
90% Confidence Interval ได้ไม่น้อยกว่า 0.8 และไม่มากกว่า 1.25
หรือ 90% Conf. Interval อยู่ระหว่าง 80% ถึง 125%
สำหรับ log transformed AUC และ Cmax หรือ และ (dXu /dt)
AUC=Area Under Curve
Asian Guidelines for the bioequivalence (Version 2)
the expected deviation from the reference product
compatible with bioequivalence (delta,
ie percentage difference from 100 % ie. ±20%)
the expected deviation from the reference product
compatible with bioequivalence (delta,
ie percentage difference from 100 % ie. ±20%)
เป็นการ "ทดสอบ" สมมติฐานทางสถิติ
ยังไม่ใช่ "พิสูจน์" สมมติฐานทางวิทยาศาสตร์
ยังไม่ใช่ "พิสูจน์" สมมติฐานทางวิทยาศาสตร์
การพิสูจน์สมมติฐานทางวิทยาศาสตร์
โดยใช้การศึกษาแบบทดลอง
ผู้วิจัยกำหนดให้มี Exposure และ ไม่มี Exposure
เช่น การทำให้เกิดโรคและทำให้หายจากการป่วยโรค Pellagra
(ซึ่งต่อมาพบว่าโรค Pellagra เกิดจากขาด Niacin)
โดยทดลองให้กินแต่แป้งข้าวโพดอย่างเดียวจะป่วยโรค Pellagra
แล้วทดลองให้เพิ่มอาหารคือผักและผลไม้ก็หายป่วย
แล้วหยุดให้ผักและผลไม้ ให้กินแต่แป้งข้าวโพดอย่างเดียว
ก็ป่วยโรค Pellagra ใหม่อีก (Goldberger, 1915)
ผู้วิจัยกำหนดให้มี Exposure และ ไม่มี Exposure
เช่น การทำให้เกิดโรคและทำให้หายจากการป่วยโรค Pellagra
(ซึ่งต่อมาพบว่าโรค Pellagra เกิดจากขาด Niacin)
โดยทดลองให้กินแต่แป้งข้าวโพดอย่างเดียวจะป่วยโรค Pellagra
แล้วทดลองให้เพิ่มอาหารคือผักและผลไม้ก็หายป่วย
แล้วหยุดให้ผักและผลไม้ ให้กินแต่แป้งข้าวโพดอย่างเดียว
ก็ป่วยโรค Pellagra ใหม่อีก (Goldberger, 1915)
Cross Over
Experimental Study Design
ต้องการจะพิสูจน์ว่า ยา A และยา B ผลการรักษาดีเท่ากัน
Random อาสาสมัครเป็น 2 กลุ่ม
กลุ่มแรกให้ A ก่อน ต่อมาให้ B
อีกกลุ่มให้ B ก่อน ต่อมาให้ A
Experiment Study แบบ Cross Over Design
(โดยมี Sample size, Randomized, Washout period, ...)
กลุ่ม 1 ให้ยา A วัดผล แล้วหยุดระยะหนึ่ง
แล้วเปลี่ยนเป็น การรักษาด้วยยา B แล้ววัดผล
กลุ่ม 2 ให้ยา B วัดผล แล้วหยุดระยะหนึ่ง
แล้วเปลี่ยนเป็น การรักษาด้วยยา A แล้ววัดผล
ต้องการจะพิสูจน์ว่า ยา A และยา B ผลการรักษาดีเท่ากัน
Random อาสาสมัครเป็น 2 กลุ่ม
กลุ่มแรกให้ A ก่อน ต่อมาให้ B
อีกกลุ่มให้ B ก่อน ต่อมาให้ A
Experiment Study แบบ Cross Over Design
(โดยมี Sample size, Randomized, Washout period, ...)
กลุ่ม 1 ให้ยา A วัดผล แล้วหยุดระยะหนึ่ง
แล้วเปลี่ยนเป็น การรักษาด้วยยา B แล้ววัดผล
กลุ่ม 2 ให้ยา B วัดผล แล้วหยุดระยะหนึ่ง
แล้วเปลี่ยนเป็น การรักษาด้วยยา A แล้ววัดผล
การทดสอบว่าไม่ต่างกัน
ใช้วิธี Compare Proportion เปรียบเทียบสัดส่วน
สัดส่วนของการดีขึ้นเมื่อใช้ยา A และยา B = 1 หรือไม่
90% Confidence Interval ได้ไม่น้อยกว่า 0.8 และไม่มากกว่า 1.25
หรือ 90% CI อยู่ระหว่าง 80% ถึง 125%
ใช้วิธี Compare Proportion เปรียบเทียบสัดส่วน
สัดส่วนของการดีขึ้นเมื่อใช้ยา A และยา B = 1 หรือไม่
90% Confidence Interval ได้ไม่น้อยกว่า 0.8 และไม่มากกว่า 1.25
หรือ 90% CI อยู่ระหว่าง 80% ถึง 125%
เช่น การบอกว่าว่า ยา Local Made และยาต้นแบบ "ไม่ต่างกัน"
Criteria ที่ว่า "ไม่ต่างกัน" คืออะไร
คือทดสอบ therapeutic equivalence 4 วิธี
1) in vivo bioequivalence,
2) pharmacodynamic studies
3) comparative clinical studies
4) in vitro dissolution / release profiles
Criteria ที่ว่า "ไม่ต่างกัน" คืออะไร
คือทดสอบ therapeutic equivalence 4 วิธี
1) in vivo bioequivalence,
2) pharmacodynamic studies
3) comparative clinical studies
4) in vitro dissolution / release profiles
จาก Website ของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา
หลักเกณฑ์และแนวปฏิบัติในการศึกษาชีวสมมูลของยาสามัญ
1. หลักการและเหตุผล
ยาที่มีตัวยาสำคัญ ขนาด และ รูปแบบเหมือนกัน แต่ผลิตด้วยกรรมวิธี และ ผู้ผลิตต่างกัน จะต้องพิสูจน์ว่าให้ผลการรักษาเท่าเทียมกัน (therapeutic equivalence) จึงจะสามารถใช้แทนกันได้ วิธีที่ได้รับการยอมรับ ว่าสามารถแสดงถึงความเท่าเทียมกันของผลิตภัณฑ์ได้ มี 4 วิธี ดังนี้
หลักเกณฑ์และแนวปฏิบัติในการศึกษาชีวสมมูลของยาสามัญ
1. หลักการและเหตุผล
ยาที่มีตัวยาสำคัญ ขนาด และ รูปแบบเหมือนกัน แต่ผลิตด้วยกรรมวิธี และ ผู้ผลิตต่างกัน จะต้องพิสูจน์ว่าให้ผลการรักษาเท่าเทียมกัน (therapeutic equivalence) จึงจะสามารถใช้แทนกันได้ วิธีที่ได้รับการยอมรับ ว่าสามารถแสดงถึงความเท่าเทียมกันของผลิตภัณฑ์ได้ มี 4 วิธี ดังนี้
1.1 วิธีเปรียบเทียบการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ (in vivo
bioequivalence)
1.2 วิธีเปรียบเทียบการศึกษาทางเภสัชพลศาสตร์ในมนุษย์ (pharmacodynamic studies)
1.3 วิธีเปรียบเทียบผลการรักษาทางคลินิก (comparative clinical studies)
1.4 วิธีเปรียบเทียบผลการศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอด ทดลอง( in vitro dissolution / release profiles)
1.2 วิธีเปรียบเทียบการศึกษาทางเภสัชพลศาสตร์ในมนุษย์ (pharmacodynamic studies)
1.3 วิธีเปรียบเทียบผลการรักษาทางคลินิก (comparative clinical studies)
1.4 วิธีเปรียบเทียบผลการศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอด ทดลอง( in vitro dissolution / release profiles)
ดังนั้นเพื่อเป็นหลักประกันในประสิทธิผลของยาสามัญ
สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา
จึงได้กำหนดหลักเกณฑ์ และแนวปฏิบัตินี้ขึ้น
เพื่อใช้ประกอบการพิจารณาความเท่าเทียมกัน
ทางประสิทธิผลการรักษาของยาสามัญในประเทศไทย
มียาที่ผ่านการพิจารณว่า "เท่าเทียม" หรือ "ไม่ต่างกัน"
ตั้งแต่ปี 2547 จนถึงปี 2552 จำนวนมาก
(ยกเลิก พ.ศ. 2553 ให้ใข้ Asian Guildlines for Bioequivalence Study แทน)
เกณฑ์ยอมรับความเท่าเทียมสำหรับผลิตภัณฑ์ยาทั่วไป
90% confidence interval ของผลต่างหรือของสัดส่วน
ของแต่ละพารามิเตอร์ ระหว่างยาสามัญและยาต้นแบบ
ต้องอยู่ในช่วงที่เหมาะสม ได้แก่ 80-125%
สำหรับ log transformed AUC และ Cmax หรือ และ (dXu /dt)
AUC=Area Under Curve
การออกแบบวิธีทดลอง ควรใช้วิธี randomized crossover โดยแบ่งกลุ่มอาสาสมัครออกเป็น 2 กลุ่ม แบบสุ่ม ให้ได้รับยาต้นแบบ และยาสามัญ ในการบริหารยาคราวแรก จากนั้นเว้นระยะอย่างน้อย 5 เท่า ของค่าครึ่งชีวิตของยานั้น การบริหารยาครั้งที่ 2 อาสาสมัครจะได้รับยาอีกชนิดหนึ่งสลับกับคราวแรก ในกรณีที่ยามีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวมาก อาจใช้วิธีทดลองแบบ parallel โดยใช้อาสาสมัคร ไม่น้อยกว่า 2 เท่า ของจำนวนที่ใช้ในกรณีแบบ randomized crossover design หรือตามการคำนวณ sample size โดยใช้วิธีทางสถิติที่เหมาะสม หรืออาจใช้รูปแบบการวิจัยอื่นที่เหมาะสมกว่าได้
การประเมินผล
1 ค่าพารามิเตอร์ Cmax, tmax , AUC จากผลการวิเคราะห์ปริมาณตัวยาใน ตัวอย่าง เลือด หรือหาค่าพารามิเตอร์ , (dXu/dt )max และ t∞ จากผลการวิเคราะห์ปริมาณตัวยาในตัวอย่างปัสสาวะ
2 ใช้หลักสถิติ ANOVA หรือ t-test (Armitage and Berry, 1994) เพื่อ วิเคราะห์ความแปรปรวนของข้อมูล Cmax , tmax , AUC หรือ ,(dX u /dt)max และ t ∞ โดยมีการแสดง formulation effect, period effect, sequence effect, subject (within sequence) effect และ standard errorของ formulation effect อย่างชัดเจน
3 นำผลการวิเคราะห์ มาสร้าง 90 % confidence interval ของผลต่าง หรือสัดส่วนของพารามิเตอร์ Cmax และ AUC (log transformed data) หรือ และ (dXu /dt)maxระหว่างยาสามัญและยาต้นแบบ
สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา
จึงได้กำหนดหลักเกณฑ์ และแนวปฏิบัตินี้ขึ้น
เพื่อใช้ประกอบการพิจารณาความเท่าเทียมกัน
ทางประสิทธิผลการรักษาของยาสามัญในประเทศไทย
มียาที่ผ่านการพิจารณว่า "เท่าเทียม" หรือ "ไม่ต่างกัน"
ตั้งแต่ปี 2547 จนถึงปี 2552 จำนวนมาก
(ยกเลิก พ.ศ. 2553 ให้ใข้ Asian Guildlines for Bioequivalence Study แทน)
เกณฑ์ยอมรับความเท่าเทียมสำหรับผลิตภัณฑ์ยาทั่วไป
90% confidence interval ของผลต่างหรือของสัดส่วน
ของแต่ละพารามิเตอร์ ระหว่างยาสามัญและยาต้นแบบ
ต้องอยู่ในช่วงที่เหมาะสม ได้แก่ 80-125%
สำหรับ log transformed AUC และ Cmax หรือ และ (dXu /dt)
AUC=Area Under Curve
การออกแบบวิธีทดลอง ควรใช้วิธี randomized crossover โดยแบ่งกลุ่มอาสาสมัครออกเป็น 2 กลุ่ม แบบสุ่ม ให้ได้รับยาต้นแบบ และยาสามัญ ในการบริหารยาคราวแรก จากนั้นเว้นระยะอย่างน้อย 5 เท่า ของค่าครึ่งชีวิตของยานั้น การบริหารยาครั้งที่ 2 อาสาสมัครจะได้รับยาอีกชนิดหนึ่งสลับกับคราวแรก ในกรณีที่ยามีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวมาก อาจใช้วิธีทดลองแบบ parallel โดยใช้อาสาสมัคร ไม่น้อยกว่า 2 เท่า ของจำนวนที่ใช้ในกรณีแบบ randomized crossover design หรือตามการคำนวณ sample size โดยใช้วิธีทางสถิติที่เหมาะสม หรืออาจใช้รูปแบบการวิจัยอื่นที่เหมาะสมกว่าได้
การประเมินผล
1 ค่าพารามิเตอร์ Cmax, tmax , AUC จากผลการวิเคราะห์ปริมาณตัวยาใน ตัวอย่าง เลือด หรือหาค่าพารามิเตอร์ , (dXu/dt )max และ t∞ จากผลการวิเคราะห์ปริมาณตัวยาในตัวอย่างปัสสาวะ
2 ใช้หลักสถิติ ANOVA หรือ t-test (Armitage and Berry, 1994) เพื่อ วิเคราะห์ความแปรปรวนของข้อมูล Cmax , tmax , AUC หรือ ,(dX u /dt)max และ t ∞ โดยมีการแสดง formulation effect, period effect, sequence effect, subject (within sequence) effect และ standard errorของ formulation effect อย่างชัดเจน
3 นำผลการวิเคราะห์ มาสร้าง 90 % confidence interval ของผลต่าง หรือสัดส่วนของพารามิเตอร์ Cmax และ AUC (log transformed data) หรือ และ (dXu /dt)maxระหว่างยาสามัญและยาต้นแบบ
เกณฑ์ยอมรับความเท่าเทียม
เกณฑ์โดยทั่วไป จะถือว่า 90% confidence interval ของผลต่างหรือของสัดส่วนของแต่ละพารามิเตอร์ ระหว่างยาสามัญและยาต้นแบบต้องอยู่ในช่วงที่เหมาะสม ได้แก่ 80-125% สำหรับ log transformed AUC และ Cmax หรือ และ (dXu /dt)max จึงจะมีชีวสมมูลกันสำหรับผลิตภัณฑ์ยาทั่วไป
เกณฑ์โดยทั่วไป จะถือว่า 90% confidence interval ของผลต่างหรือของสัดส่วนของแต่ละพารามิเตอร์ ระหว่างยาสามัญและยาต้นแบบต้องอยู่ในช่วงที่เหมาะสม ได้แก่ 80-125% สำหรับ log transformed AUC และ Cmax หรือ และ (dXu /dt)max จึงจะมีชีวสมมูลกันสำหรับผลิตภัณฑ์ยาทั่วไป
หลักเกณฑ์และแนวปฏิบัติในการศึกษาชีวสมมูลของยาสามัญ
สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (ยกเลิก 1 มกราคม 2553)
http://www1.mod.go.th/opsd/dpfweb/download/be/study.pdf
สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (ยกเลิก 1 มกราคม 2553)
http://www1.mod.go.th/opsd/dpfweb/download/be/study.pdf
ยกเลิกการขออนุญาตโครงร่างการศึกษาชีวสมมูล
ตั้งแต่วันที่ 1 มกราคม 2553 โดยให้ปฏิบัติตาม ASEAN Guidelines
for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies,
Good Clinical Practice, Good Laboratory Practice, ISO/IEC 17025
ตั้งแต่วันที่ 1 มกราคม 2553 โดยให้ปฏิบัติตาม ASEAN Guidelines
for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies,
Good Clinical Practice, Good Laboratory Practice, ISO/IEC 17025
บทความจาก FDA, USA
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3735s1_02_lachenbruch/tsld001.htm
โดยใช้ Antigen 2 ชนิด ทดสอบ Skin test
ทำให้เกิดตุ่มนูนที่ผิวหนังขนาด 3 ซม. 10% คือ 0.3 ซม.
-----(-0.3)^-----^(+0.3)-----
If the mean difference is in this region, they are equivalent.
ทดสอบ "Equivalence model" เปรียบเทียบกับ "failing to reject Ho"
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3735s1_02_lachenbruch/tsld001.htm
โดยใช้ Antigen 2 ชนิด ทดสอบ Skin test
ทำให้เกิดตุ่มนูนที่ผิวหนังขนาด 3 ซม. 10% คือ 0.3 ซม.
-----(-0.3)^-----^(+0.3)-----
If the mean difference is in this region, they are equivalent.
ทดสอบ "Equivalence model" เปรียบเทียบกับ "failing to reject Ho"
Why you should not say "ACCEPT Ho"
http://courses.ttu.edu/isqs5349-westfall/images/why_you_should_never_say.htm
ถ้า Ho คือ no
differentการไม่สามารถปฏิเศธ Ho
ไม่ได้หมายถึงการเป็นหลักฐานว่าเท่ากัน
ไม่ได้หมายถึงการเป็นหลักฐานว่าเท่ากัน
“the absence of
evidence is not evidence of absence”
Testing for equivalence with confidence intervals.
Testing for equivalence with confidence intervals.
คำสำคัญ (Tags): #ต้องการทดสอบว่าไม่ต่างกัน จะตั้งสมมติฐานอย่างไร ? cannot reject Ho แต่ Ho ไม่สามารถบอกว่าไม่แตกต่าง ? Cross Over Experimental Design
หมายเลขบันทึก: 440166เขียนเมื่อ 21 พฤษภาคม 2011 17:19 น. ()ความเห็น (1)
น่าสนใจครับคุณหมอ ถ้ามีเวลา ผมจะลองคิดต่อนะครับ
ขอบคุณครับ