วิจัยทางคลินิกแบบบ้านๆ : ประสบการณ์ step by step กว่าจะเป็นงานวิจัย..ภาค 1

บันทึกประสบการณ์ล้มลุกคลุกคลานจริงแบบ step by step กว่าจะออกมาเป็นงานวิจัย..

step 1 การตั้งคำถามวิจัย   หลักการอ่านได้จาก บันทึกนี้..

Good will:

  แรงบันดาลใจ คำถามเชิงคลินิก มีแรงบันดาลใจเกี่ยวกับ dyspnea management เพราะภาคเหนือคนไข้มะเร็งปอดและ COPD เยอะ เป็นปัญหาที่พบบ่อย..เชิงเรียนรู้การทำวิจัย สนใจทำ Intervention study เพราะส่งผลต่อเวชปฎิบัติได้อย่างเป็นรูปธรรม นอกจากนี้เพิ่งทราบว่างานวิจัยที่จะบรรจุใน cochrane นั้นต้องเป็น intervention study.
   ว่าแล้วก็เริ่มมองหา Metaanalysis มาอ่าน Benzodiazepines for the relief of breathlessness in advanced malignant and non-malignant diseases in adults ก็พบว่าในระยะเวลา 30 ปี มี control trial การใช้ BDZ ลดอาการเหนื่อยในผู้ป่วย Advance COPD เพียง 3 ชิ้น ทั้งหมดเป็นงานที่ทำในยุค 80's ,ในผู้ป่วยมะเร็งมี 3 ชิ้น ทั้งหมดมีเพียงชิ้นเดียวทีให้ผลทาง favorable คือ Navigante et al, 2010. ไม่มี control trial สำหรับ Advance disease อื่นๆ เช่น CHF, Progressive neuron disease...เป็นอันว่า Benzodiazepine สำหรับ dyspnea in end of life ยังสรุปไม่ได้ว่ามีประโยชน์หรือเปล่า ซึ่งต่างจาก Opioid อันมีหลักฐานรองรับและกลายเป็น standard practice (แต่ไม่ใช่ในบ้านเรา)
..นอกจากนี้ ยังแสดงถึงความขาดแคลนงานวิจัย intervention study ใน field palliative medicine

ทำไมจึงเป็นเช่นนั้น..
เมื่อพูดถึง Intervention study ทุกคนจะนึกถึง Randomized control trial หรืออาจคิดถึง crossover (self control) trial
- ข้อจำกัดของ RCT คือ การ "Randomized assign" หมายถึงต้องรับผิดชอบมหาศาลต่อผลต่างๆ ที่จะเกิดต่อผู้เข้าร่วมวิจัย เพราะเขาไม่ได้เป็นคนเลือกเอง..ขณะที่ยาใน palliative care นั้นมักเป็นยาที่ใช้มานาน ไม่มี "commercial incentive" มากนัก.. อีกประการหนึ่ง การ recruite ผู้ป่วย Palliative มักได้จำนวนไม่มาก เมื่อจำนวน sample น้อย แม้จะ randomize ก็ยังเหลือความแตกต่างของ baseline charactericstic อยู่ดี
- ข้อจำกัดของ crossover trial แม้การวิจัยลักษณะนี้ เหมาะสมกับผลลัพท์ที่เป็น symptom เพราะยาที่ลดอาการ ออกฤทธิ์ช่วงสั้นๆ อย่างไรก็ตาม บอกยากว่าผู้ป่วยแต่ละคนผลของยาออกฤทธิ์นานเพียงไร ( carryover effect) ผู้ป่วย Palliative โดยเฉพาะกลุ่มที่ advance มากๆ มีการดำเนินโรคเร็ววันต่อวันจึงมี time-varying confounders

aims และ PICO

จุดประสงค์งานวิจัยหลัก คือ อยากทราบว่า Benzodiazepine ช่วย improve dyspnea ( หรืออีกแง่หนึ่งคือ ลดโอกาส unimprove dyspnea) ในผู้ป่วย End of life หรือไม่?
จุดประสงค์รอง คือ  ปัจจัยใดบ้างที่มีผลต่อ unimprove dyspnea
จุดประสงค์อันดับท้าย คือ  "บรรยาย Practice" ได้แก่ type ยาที่ใช้ในการลดอาการเหนื่อยผู้ป่วย end of life และ combination dose ของ opioid กับ BDZ

Population and setting : ผู้ป่วย end of life ทั้งที่เป็นมะเร็งและไม่ใช่มะเร็ง ใน single tirtiary palliative care unit ที่มีในฐานข้อมูลระบุการประเมิน dyspnea symptom 2 ครั้งขึ้นไป.. โดยเป็น consecutive sample ช่วงปี 2005-2010
Intevention : การรับยา Benzodiazepine หลังจากประเมินพบ daily dyspnea ภายใน 72 ชั่วโมง.
กล่าวคือ เรา capture เอาระยะเวลาตั้งแต่วันแรกที่ประเมินพบ daily dyspnea ( ได้จากการถามว่า วันที่ผ่านมาโดยทั่วไปแล้วมีปัญหาเหนื่อยไหม- mild/mod/severe? ..ไม่ใช่ Breakthrough dyapnea) ไปจนถึงวันที่สาม แล้วดูว่าผู้ป่วย "ได้รับ" ยากลุ่ม BDZ ในช่วงนี้หรือไม่
Control : เป็นข้อมูลได้จาก chart review จัดเป็น Historical cohort study  เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับ BDZ..อนึ่งความน่าสนใจของ Palliative care intervention คือ จำนวนผู้ป่วยได้รับยาจริงๆ ต่างจากจำนวนผู้ป่วยที่ได้รับ order ยา ด้วยเหตุผลหลายอย่าง เช่น ผู้ป่วย/ญาติปฎิเสธ ผู้ป่วยง่วงซึมมากเกิดไป...( จุดนี้ มีข้อเสียคือ จะอาศัยฐานข้อมูลสั่งยาไม่ได้ต้องลงไปดูใน nurse note ว่าให้จริงหรือเปล่า..ขณะเดียวกันก็มีผลดีช่วยเจือจาง confounding by indication ด้วยการเป็น instrument variable อย่างอ่อนๆ)
Outcome: Dysnea improvement ภายหลังเกิด dyspnea ที่ 24, 48 และ 72 ชั่วโมง แต่ตัวผลที่เราสนใจวิเคราะห์คือ unfavorable outcome  "คนที่ไม่ improve"  คล้ายกับยาลดความดัน ที่สนใจ mortality/morbidity นั่นเอง

FINER หลังจากได้หัวข้อวิจัยและ PICO แล้ว นำเข้าสัมนาของหลักสูตร ATCR ซึ่งมี structural feedback เกี่ยวกับการเลือกหัวข้อวิจัยด้วย FINER (Feasibility, Interesting,Novel, Ethic, Relevant) เนื่องจากเป็น Historical cohort เก็บข้อมูลจาก chart review จึงไม่มีปัญหาเรื่อง Feasibility และ Ethic มากนัก..ข้อที่ต้องพิจารณามากที่สุดคือ อันสุดท้าย clinical relevant ..เนื่องจากเป็น observational study ทำอย่างไรให้ผลออกมามี credit พอเพียงใช้ประโยชน์ได้ เป็นโจทย์สำคัญที่จะกล่าวต่อไปในตอนเลือกวิธี analysis คะ

Step 2 วางแผน analysis  หลักการอ่านได้จากที่นี่คะ.

ตรงนี้ต้องกลับไปที่วัตถุประสงค์
จุดประสงค์หลักของเราต้องการหา "Treatment effect" ->
Outcome เป็น binary (improve /non-improve) ที่ต้องจัดการกับ confounding by indication จึงวางแผนวิเคราะห์ด้วย multivariable analysis โดยมีส่วนของ corelated variable (อาการที่เปลี่ยนแปลงในผู้ป่วยรายเดียวกัน) จึงวางแผนวิเคราะห์ด้วย repeated measure. นอกจากนี้เพื่อเรียนรู้วิธีการวิเคราะห์ด้วย propensity score ..แต่เมื่อพิจารณาดูปริมาณของ outcome คือ mod-severe dyspnea แล้วมีมากพอสมควร นักสถิติจึงบอกว่าไม่จำเป็น 

จุดประสงค์รอง คือ หา "potential" predictors - > คือการหาว่ามีอะไรเป็น independent predictors (ไม่จำเป็นต้อง confounder) ได้บ้าง และต้องทำ validation model 

จุดประสงค์สุดท้ายคือ บรรยายเกี่ยวกับ practice -> แสดง distribution %

Step 3 วางแผนเก็บข้อมูล 
Mock up table/figure
Tip ! มีผู้แนะนำว่า ก่อนจะลงมือเก็บข้อมูล ให้รู้ก่อนว่าจะนำมาวิเคราะห์อย่างไร แล้วนึกถึงตารางและรูปภาพตอนตีพิมพ์ว่าควรออกมาหน้าตาอย่างไร เหมือนกับเพลงหนึ่งที่มีท่อนว่า " If I can see it , then I can be it "

จึงค้นหาตัวอย่างงานวิจัยที่วิเคราะห์ด้วย Repeated measure ว่าเขามีตารางและรูปภาพอะไรบ้าง ก็ได้แผนคร่าวๆ ดังนี้คะ

Tables
Table 1 : เปรียบเทียบลักษณะ ๅ(แถว) ระหว่างกลุ่มที่ได้ BDZ  และ non treatment group (คอร์ลัมน์)
Table 2 : เปรียบเทียบ "estimated treatment effect" of Benzodiazepine in relieving dyspnea ในแต่ละ cut point
(แถว) ที่ได้จาก crude estimation, mixed model และ GEE  (คอร์ลัมน์) 
Table 3 : แสดง coefficient ของแต่ละ potential independent predictors (แถว) จาก Mixed model และ GEE (คอร์ลัมน์)
Figures 
Figure 1:  Two side histogram : แสดง average dose opioid กับ BDZ ใน 24,48 และ 72 ชั่วโมงหลัง dysnea onset
Figure 2: แสดง trend ของ dyspnea severity เปรียบเทียบระหว่างกลุ่มได้และไม่ได้ BDZ

ภาพ: Mocked up table and data ของ table 1

Tip! การออกแบบตารางใน Exel มีข้อดี คือปรับระยะต่างๆ ง่าย สามารถคำนวณและ rounding ตัวเลขโดยใช้คำสั่ง exel ได้
การแสดง figure  ภาพเหมาะสำหรับแสดง "Trend" และ "overlapping" แต่ถ้าเป็นการแจกแจงเดี่ยวเช่น pie graph ไม่ค่อยให้ข้อมูลต่างจากตารางนัก

******** มาถึงขั้นนี้ เราก็สามารถร่าง Protocol ส่งให้คณะกรรมการจริยธรรมวิจัยพิจารณาได้แล้วคะ ในระหว่างที่รอพิจารณา ก็มาจัดการขั้นต่อไปไว้รอ

Step 4 สร้าง Project directory และ Database

4.1 จัดระเบียบ Project directory
ปัญหาที่จำเป็นต้องหาทางป้องกันไว้ก่อนสายเกินแก้คือ ความสับสนของไฟล์ข้อมูลและไฟล์จากการวิเคราะห์ ซึ่ง J.Scott Long ได้แนะนำแนวทางไว้หนังสือ The Workflow of Data analysis using Stata 
ที่สำคัญคือ ควรแยกไฟล์ที่กำลังแก้ไปแก้มา (Work) กับไฟล์ที่ "ห้ามแตะ" (don't change) และให้มีที่เก็บ"โฮ๊ะ" ไฟล์ที่ไม่สมบูรณ์ ไม่แน่ใจว่าจะทิ้งหรือจะเก็บไว้รอการคัดแยก (To move) ด้วย ...บันทึกสิ่งเหล่านี้ไว้ใน directoryguide ด้วยคะ

 

4.2 การสร้าง Database 
หลังจากได้ Mock up ตารางแล้ว จึงนำตัวแปรต่างๆ ไปวางแผนในการสร้าง database ซึ่งอาจใช้ฟอร์มกระดาษแล้วนำมาลงคอมพิวเตอร์ทีหวังก็ได้ แต่ก็เพิ่มโอกาส error มากกว่าการลงข้อมูลใน Access โดยตรง
ข้อดีมากของ MS Access คือการทำ Relation database หรือ multilevel data สำหรับ Repeated measure ( เช่นการประเมินอาการ การปรับขนาดยา ในแต่ละ visit ในผู้ป่วยรายเดียวกัน)
 

สิ่งที่เรียนรู้หลังจากทำไปแก้ไปหลายตลบ
ก็ได้ข้อสรุปการออกแบบ Access แบบบ้านๆ ว่า
1.ควรแยกตารางเก็บ "constant variable" เช่น เพศ อายุ  ออกจาก "inconstant variable" คือข้อมูลที่เปลี่ยนไปในการวัดแต่ละครั้ง เช่น dose ยาบรรเทาอาการ, ระดับความรู้สึกตัวในแต่ละวัน
2. เครื่องหมายลูกกุญแจ (primary key) หมายถึง variable นั้นจะต้องมีค่าไม่ซ้ำกัน เรามักตั้งไว้เป็น autonumber ให้เครื่อง run ไปเอง และเหตุที่ไม่ต้้ง ptid ไว้เป็น primary care เนื่องจากอย่าลืมว่าผู้ป่วยรายหนึ่งอาจมีหลาย admission
3. การโยง relationship มีความสำคัญตอนทำ Queries เพื่อรวม (join) ข้อมูลจากตารางต่างๆ เข้ามาเป็นตารางเดียว 
ดีที่สุดคือ ความสัมพันธ์แบบ เครื่องหมาย 1 ต่อ infinity คือ ID ในตารางหนึ่งจะเป็น "ตัวแตกหน่อ" ให้กับตารางสอง ดังนั้น join แล้วเติมเต็มให้กันได้แน่นอน ในขณะที่เส้นโยง เครื่องหมายลูกศร คือ บาง ID ในตารางที่สอง อาจยังไม่มีในตารางที่หนึ่ง ก็ต้องบอกให้ join เฉพาะที่ ID ตรงกันไปก่อน