Paracetamol overdose

ภาวะพิษจากพาราเซตามอลเกินขนาดพญ.กีรติ ทรัพย์สมาน

ในปี คศ.1878 ก่อนหน้าการค้นพบพาราเซตามอล แพทย์ชาวฝรั่งเศสจาก University of Strasburg ค้นพบยาลดไข้ขึ้นโดยบังเอิญจากการใช้ยาฆ่าพยาธิในลำไส้โดยให้ยาผิดจาก Naphthalene เป็น acetanilide ซึ่งพบว่าผู้ป่วยมีอุณหภูมิร่างกายลดลง แต่ไม่สามารถใช้ในการลดไข้ได้ในทางปฏิบัติเนื่องจากพบว่ายามีผลข้างเคียงที่รุนแรงทำให้เกิดภาวะmethemoglobinemia จึงเป็นจุดเริ่มต้นของการศึกษาค้นคว้าสารชนิดต่างๆเพื่อใช้ในการลดไข้ ภายหลังเภสัชกรในเยอรมันคิดค้นการใช้ Phenacetin ในการลดไข้ ซึ่งพบผลข้างเคียงต่อไต(Analgesic nephropathy) เมื่อใช้ยาเป็นระยะเวลานาน จนในปี คศ.1948 Bernard bordie และ Julius Axelrod ค้นพบว่า N-acetyl-P-aminophenol(APAP) เป็น เมตาบอไลต์ที่สำคัญของ acetanilide และ Phenacetin ซึ่งมีฤทธิ์ในการแก้ปวดลดไข้ แต่การเกิดผลข้างเคียง methemoglobinemia นั้นเกิดจากเมตตาบอไลต์ตัวอื่นคือ Phenylhydroxylamine หลังจากนั้นจึงมีการใช้พาราเซตามอลในการลดไข้1พาราเซตามอลเป็นยาที่ได้รับการยอมรับจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ให้ใช้เป็นยาแก้ปวดลดไข้ ที่มีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสูง2 มีการใช้ทั้งในประเทศไทย และทั่วโลก โดยมีชื่อเรียกที่แตกต่างกันไปในแต่ละภูมิภาค ในสหรัฐอเมริกา ญี่ปุ่น และแคนาดา เรียกยาชนิดนี้ว่า Acteaminophen ซึ่งมาจากชื่อทางเคมี คือ N-acetyl-Paraaminophenol ประเทศอื่นๆรวมถึงประเทศไทย เรียกยาชนิดนี้ว่า Paracetamol ซึ่งมาจาก Paraacetylaminophenol โดยทั้งสองชื่อเป็นคำย่อของสารตัวเดียวกัน ในประเทศไทยพาราเซตามอล เป็นยาสามัญประจำบ้าน ที่มีจำหน่ายทั่วไปตามร้านขายยารวมถึงร้านสะดวกซื้อ โดยไม่ต้องอาศัยใบสั่งยาจากแพทย์หรือเภสัชกร ไม่มีการควบคุมปริมาณการซื้อยา ทำให้เข้าถึงยาได้ง่าย จึงพบภาวะพิษจากพาราเซตามอลบ่อยครั้ง จากการศึกษาของหน่วยทางเดินอาหารและตับ โรงพยาบาลราชวิถี ซึ่งทำการศึกษาในระยะเวลา 5 ปี (มกราคม 2013- ธันวาคม 2017) พบว่า มีการใช้พาราเซตามอลเกินขนาด 187 ครั้ง ซึ่งพบว่าส่วนใหญ่เป็นการตั้งใจใช้ยาเกินขนาดภึง 167 ราย ไม่ตั้งใจใช้ยาเกินขนาด 17 ราย 3

เภสัชจลศาสตร์ (pharmacokinetics) 4การดูดซึมยา (Absorption): พาราเซตามอลดูดซึมได้ดีในทางเดินอาหาร มีค่าชีวประสิทธิผล(Oral Bioavailability) 60-98% หลังจากที่รับประทานพาราเซตามอลในขนาดปกติ ยาจะถูกดูดซึมที่ลำไส้เล็ก โดยแบ่งตามชนิดของยา โดยในปัจจุบัน พบรูปแบบของยาพาราเซตามอลดังนี้1. Immediate-release: ซึ่งเป็นชนิดที่ขายทั่วไป ดูดซึมภายใน 30-45 นาทีในผู้ใหญ่และ ภายใน 30 นาทีในยารูปแบบน้ำของเด็ก2. Extended-release: ดูดซึมมากที่สุดภายใน 1-2 ชั่วโมง และดูดซึมทั้งหมดภายใน 4 ชั่วโมง3. Rectal route in pediatric: ดูดซึมภายใน 107 นาทีถึง 5 ชั่วโมงอัตราการดูดซึมยาขึ้นกับเวลาที่ยาผ่านจากกระเพาะอาหารไปสู่ลำไส้(gastric emptying time) อัตราการดูดซึมยาลดลงเมื่อมีอาหารในกระเพาะอาหาร 21หรือหากรับประทานร่วมกับยากลุ่ม opioid หรือ anticholinergic ที่ส่งผลเพิ่มgastric emptying time และมีอัตราการดูดซึมเพิ่มขึ้นเมื่อให้ร่วมกับยา metocopramideการกระจายยา(Distribution):พาราเซตามอล มี volume of distribution (Vd) ต่ำหลังจากดูดซึมจะอยู่ในเลือดเป็นหลัก มีค่า Vd เท่ากับ 1 L/kg ในผู้ใหญ่ และ 0.7-1.2 L/kg ในเด็ก โดยจับกับโปรตีนในเลือด (Protein binding) ได้น้อย ประมาณ 10-30% การเปลี่ยนแปลงยา(Metabolism): พาราเซตามอลส่วนใหญ่ ถูก metabolized ที่ตับเป็นหลัก ผ่านกระบวนการต่างๆ ซึ่งได้ผลผลิต ดังนี้ (ดังรูปแสดงที่ 2)- Non-toxic metabolite: โดยส่วนใหญ่ 90% ของยาถูกเปลี่ยนผ่านกระบวนการ hepatic conjugation โดยปฏิกิริยาglucuronidation (40-67%) ผ่าน UGT1A6 ได้ผลผลิตเป็น APAP-glucuronide และ ปฏิกิริยาSulfation (20-46%) ผ่าน SULT1A1 ได้ผลผลิตเป็น APAP-sulfate ซึ่งเป็น Non-toxic metabolites- Toxic metabolite: 5% ของยาถูก Oxidized ด้วย CYP2E1(เป็นหลัก),3A4,2A6,1A2 ได้เป็น N-acetyl-p-benzoquinoneimine หรือ NAPQI ซึ่งเป็น toxic metabolites โดยจะถูกจับกับ glutathione เกิดเป็น APAP-GSH complex ที่เปลี่ยนรูปเป็น nontoxic cysteine หรือ mercaptate ซึ่งเป็น non-toxic metabolitesถูกกำจัดออกทางปัสสาวะ- Unchanged form: 5%ขจัดออกโดยไม่ถูกเปลี่ยนรูป(unchanged form)ทางปัสสาวะการขับยาออกจากร่างกาย(Excretion):- ขจัดออกทางไต renal clearance 0.16-0.2 mL/min/kg โดยที่การขจัดพาราเซตามอลในรูปแบบ unchanged form มีปริมาณน้อยกว่า 5% - ขจัดออกทางน้ำดี(Biliary excretion) ประมาณ 2.6 %- สามารถขับออกทางการฟอกไต (Hemodialysis) เนื่องจากมี volume of distribution (Vd) ต่ำ แต่ไม่นิยมทำการฟอกไตเพื่อขจัดพาราเซตามอลหากไม่มีข้อบ่งชี้เนื่องจากมียา antidote ที่มีประสิทธิภาพดีเพียงพอในการรักษา กลไกการทำงานของพาราเซตามอล (Mechanism of action) 5,6กลไลการทำงานของยายังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด พาราเซตามอลมีฤทธิ์ลดปวดและลดไข้ คล้ายยา กลุ่ม non-steroidal Anti-inflammatory drugs แต่มีฤทธิ์เด่นในการแก้ปวดลดไข้ โดยไม่ยุ่งกับการลดการอักเสบเหมือนในกลุ่มยา NSAID จึงมีการศึกษาเพื่ออธิบายกลไกของยา โดยมีทฤษฎีที่สามารถอธิบายได้ดังนี้1. A central serotonergic mechanismกลไกการเกิดอาการปวดประกอบไปด้วย Peripheral mechanism และ Central mechanism ซึ่งประกอบไปด้วย Ascending pain pathways และ Descending pain pathways เมื่อได้รับ pain stimuli ส่งสัญญาณผ่าน Ascending pain pathways สมองส่วน thalamus จะทำการประมวลว่ามีอาการปวดเกิดขึ้นที่บริเวณใดของร่างกาย มีความรุนแรงมากน้อยเพียงใด (pain perception) สัญญาณนี้จะถูกส่งต่อลงมายัง spinal cord อีกครั้ง (pain modulation) เกิดเป็น descending pain pathways ซึ่งกระบวนการยับยั้งความปวดหรือ descending pain-inhibitor system ที่มีต้นกำเนิดจาก periaqueductal grey region ใน midbrain และ medulla oblongata ส่งมาถึง dorsal horn cell โดย descending inhibitory pain pathways นี้จะหลั่ง norepinephrine ,serotonin และสารสื่อประสาทอื่นๆ เพื่อยับยั้งการปวด โดยมีการศึกษาพบว่า paracetamol สามารถกระตุ้น serotoninergic descending inhibitory pain pathway ซึ่งถือเป็นหนึ่งใน descending inhibitory pain pathway ทำให้เกิดฤทธิ์การยับยั้งการปวดได้ เกิดจากการทำการศึกษา ในอาสาสมัครโดยให้ paracetamol ร่วมกับ tropisetron หรือ granisetron(5‐HT3 receptor antagonists) จากนั้นกระตุ้นmedian nerve ด้วยไฟฟ้าพบว่าฤทธิ์การยับยั้งการปวดของ paracetamol จะหมดไปทันที จึงพบว่า 5-HT 3 receptor ถือเป็นตัวรับที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของ paracetamol ใน pathway นี้ ซึ่งเป็นข้อมูลยืนยันกลไกอย่างหนึ่งของการออกฤทธิ์ paracetamol ในการลดอาการปวด7

1. Prostaglandin H2 Synthetase inhibitionเมื่อเนื้อเยื่อได้รับการบาดเจ็บจะเกิดการสร้าง Arachidonic acid ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ prostaglandin ที่มีบทบาทสำคัญในการเกิดอาการปวดและไข้ การเปลี่ยน arachidonic acid (AA) ไปเป็น Prostaglandin G2(PGG2) ใช้เอนไซม์ cyclooxygenase (COX) โดยใช้กรดอะมิโน tyrosine-385 radical (active form) เปลี่ยน arachidonic acid (AA) ไปเป็น PGG2 โดย PGG2 นี้จะถูกเปลี่ยนโดยเอนไซม์ peroxidase (POX) ต่อให้เป็น Prostaglandin H2 (PGH2) ซึ่งถือเป็นสารตั้งต้นที่สำคัญในการสร้าง Prostaglandin subtype ต่าง ๆ หลังเกิดปฏิกิริยา tyrosine จะถูกเปลี่ยนเป็น inactive form โดยการที่จะกลับไปเป็น active form ได้ต้องอาศัยปฏิกิริยาจาก ferryl protoporphyrin IX radical cation (Fe4+ = OPP_+) ที่ POX site โดย paracetamol จะไป reduce cosubstrate ในปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการ recycling Fe4+ = OPP_+ มีผลสุดท้ายคือการลดปริมาณของ Fe4+ = OPP*+ ทำให้การเปลี่ยน AA เป็น PGG2 นั้นลดลง ทำให้สามารถลดอาการปวดและไข้ได้
2. Inhibit COX–3
เนื่องจากพาราเซตามอลนั้นไปยับยั้ง COX-1 และ COX-2 ได้น้อย จึงมีการตั้งสมมติฐานว่า ยาอาจไปยับยั้ง COX isoform อื่นๆ มีการศึกษาหลายฉบับทั้ง in vitro และ in vivo ทำการศึกษา COX–3 activity แต่จากการศึกษาพบว่า COX-3 มีลำดับกรดอะมิโนที่แตกต่างจาก COX-1 และ COX-2 อย่างสิ้นเชิงและไม่มีฤทธิ์ COX activity ในมนุษย์และหนู ทำให้ปัจจุบันทฤษฎีนี้ได้รับความนิยมน้อย
3. Indirect activation of cannabinoid(CB1) receptors
พาราเซตามอลถูก deactylation ได้สาร p-aminophenol ซึ่งสามารถ conjugate กับ arachidonic acid เกิดเป็น fatty acid amide N-arachidonoylphenolamine หรือ AM404 โดย AM404 จะกระตุ้น Cannabinoid receptor(CB receptor) ทางอ้อม (indirect activation of cannabinoid (CB1) receptors) โดย AM404 นี้เป็น strong activator ต่อ vanilloid receptor subtype 1 (TRPV1) ซึ่งเป็นหนึ่งใน ligand ของ CB1 receptor การกระตุ้น TRPV1 - CB1 receptor นี้ทำให้เกิดการยับยั้ง endogenous cannabinoid reuptake จึงทำให้ endogenous cannabinoid (เช่น anandamide) มีมากขึ้นจนเกิดฤทธิ์กระตุ้น CB receptor ซึ่งการกระตุ้นนี้ทำให้เกิดฤทธิ์ลดปวดและลดอุณหภูมิร่างกาย
4. Inhibit L-arginine/Nitric oxide pathway การส่งกระแสประสาทความเจ็บปวดในไขสันหลัง (spinal cord) นั้นจะมี pathway หนึ่งที่เกี่ยวข้อง นั้นคือ L-arginine/NO pathway โดย pathway นี้เริ่มจากการมี substance P และ NMDA ที่หลั่งจาก pre-synaptic neurons ไปจับกับ receptor ที่ post-synaptic neurons แล้วเกิดการกระตุ้นการสร้าง nitric oxide (NO) ซึ่งเป็น neurotransmitter ที่เกี่ยวข้องกับการส่งกระแสประสาทความเจ็บปวดต่อไป มีการศึกษาพบว่า paracetamol สามารถไปยับยั้งการสร้าง NO ใน pathway นี้ได้ จึงมีผลรบกวนการส่งกระแสประสาทความเจ็บปวด

พิษจลนศาสตร์ (Toxicokinetic) 4 พิษต่อตับ(Hepatic injury)เมื่อปริมาณยาพาราเซตามอลเพิ่มขึ้นจำนวนมาก สัดส่วนการ metabolized จะไม่เป็นไปตามกระบวนการปกติโดย กระบวนการ hepatic conjugation ด้วย sulfation metabolism จะลดลงเนื่องจากเกิดการ saturatedให้ร่างกายเปลี่ยนไป metabolize ยาผ่าน CYP2E1 มากขึ้น ทำให้เกิด NAPQI ซึ่งเป็น toxic metabolites มากถึง 20-50% จากสภาวะปกติ ทำให้มี glutathione ไม่เพียงพอในการเปลี่ยน NAPQI เป็น non-toxic metabolite ส่งผลให้เกิดพิษต่อตับเมื่อมีระดับพาราเซตามอลมากกว่าระดับที่ใช้ในการรักษา(Therapeutic dose) ทำให้ปริมาณ glutathione ไม่เพียงพอที่จะ metabolize NAPQI ทำให้เกิดปฏิกิริยาต่างๆกับเซลล์ โดย NAPQI ที่ไม่ถูก metabolized โดย glutathione จะไปจับกับโปรตีนที่อยู่ในเซลล์ (Covalent binding) และทำปฏิกิริยา Arylation เป็นพิษต่อเซลล์ตับ (Cellular injury) เมื่อเกิดการทำลายเซลล์ตับ ส่งผลให้มีหลั่งสารต่างๆ เช่น Interleukin,monocyte chemotactic protein กระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน(inflammatory cytokine) ต่างๆ เกิดการกระตุ้นให้เกิดการ Apoptosis ของเซลล์ทำให้เกิดการตายของเซลล์และเกิดการหลั่งสารภายในเซลล์ เช่น AST,ALT,miRNA-122,HMGB1โดยจะเกิดการตายมากที่สุดในตับส่วนที่ III (Hepatic zone III centrilobular) เนื่องจากเป็นบริเวณที่มีเมตาบอลิซึม และเป็นที่อยู่ของ CYP2E1 มากที่สุด นอกจากเกิดพิษต่อตับยังเกิดพิษต่ออวัยวะต่างๆ คือ พิษต่อไต(Kidney injury) โดยพบการทำลายไตแบบ acute tubular necrosis (ATN)มากที่สุด มีสมมติฐานต่างๆที่สามารถอธิบายกลไกได้ดังนี้1. มีการเพิ่มขึ้นของ NAPQI จากการสร้างของ renal CYP2E1 enzyme ที่ไต2. มีการเพิ่มขึ้นของ p-aminophenol ที่เกิดจาก Metabolite ของ N-acetyl-P-aminophenol-Gluthathione(APAP-GSH) ซึ่งมีพิษต่อไต (Nephrotoxic metabolite)3. มีการเพิ่มขึ้นของ NAPQI ผ่าน renal prostaglandin H synthesis4. prostaglandin-mediated renal medullar ischemia5. เกิดพิษต่อไตจากกระบวนการอื่นๆที่ไม่ได้เกิดจากพาราเซตามอลโดยตรง ในผู้ป่วยตับวายเฉียบพลัน อาจเกิดการทำลายไตได้จากการขาดสารน้ำ หรือมีภาวะ hepatorenal syndrome
พิษต่อระบบประสาท(CNS injury) ในผู้ป่วยพาราเซตามอลเกินขนาด อาจส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งยังมีกลไลการเกิดที่ไม่แน่ชัด มีสมมติฐานว่าเกิดจาก ระดับพาราเซตามอลส่งผลต่อ serotonin และ opioid effect อีกสมมติฐานหนึ่งคือ ระดับพาราเซตามอลที่มากขึ้นส่งผลให้ระดับ glutathione ในระบบประสาทส่วนกลางลดลงภาวะเลือดเป็นกรด(Metabolic acidosis) และ การเพิ่มขึ้นของ lactate เกิดจากการที่ mitochondrial ไม่สามารถเกิดการหายใจระดับเซลล์ได้ แต่กลไกการเกิดยังไม่ชัดเจน ในผู้ป่วยบางกลุ่มอาจพบ ภาวะ metabolic acidosis ร่วมกับพบ 5-oxoprolinic acid ในเลือดและปัสสาวะ โดยพบมากในผู้ป่วยเพศหญิงที่ใช้พาราเซตามอลเรื้อรังและมีภาวะไตวายเรื้อรัง ซึ่งภาวะนี้เกิดจากการขัดขวาง gamma-glutamyl cycle ซึ่งเป็นวงจรที่ negative feedback การเปลี่ยน glutamic acid เป็น glutathione ซึ่งมีproduct คือ 5-oxoproline ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ 5-oxoprolinemia และ 5-oxoprolinuria ในที่สุด ดังภาพ8

การวินิจฉัยพาราเซตามอลเกินขนาดการวินิจฉัยพาราเซตามอลเกินขนาด จากการค้นคว้าข้อมูลพบว่ามีผู้ให้คำนิยามการวินิจฉัยพาราเซตามอลเกินขาดโดยพิจารณาจากการเกิดพิษต่อตับไว้หลายขนาด แบ่งตามลักษณะการได้รับยาและชนิดของยาดังนี้1. จากหนังสือ Tintinallis Emergency Medicine พาราเซตามอลชนิด immediate release ชนิดรับประทาน 9พิจารณาตามอายุและปริมาณการได้รับยาดังนี้- อายุมากกว่า 6 ปี - ได้รับยามากกว่า 10 กรัม หรือ 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัมในครั้งเดียว- ได้รับยามากกว่า 10 กรัม หรือ 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัมใน 24 ชั่วโมง- ได้รับยามากกว่า 6 กรัม หรือ 150 มิลลิกรัม/กิโลกรัมใน 24 ชั่วโมง ติดต่อกัน 2 วัน- อายุน้อยกว่า 6 ปี- ได้รับยา 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัมหรือมากกว่า ในครั้งเดียวหรือในระยะเวลา 8 ชั่วโมง- ได้รับยา 150 มิลลิกรัม/กิโลกรัมใน 24 ชั่วโมง ติดต่อกัน 48 ชั่วโมง2. จากแนวทางปฏิบัติผู้ป่วยได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดของออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ฉบับธันวาคม 201910- ได้รับยาแบบเฉียบพลันครั้งเดียว มากกว่า 10 กรัม หรือ 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัมในผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 6 ปี ได้รับยามากกว่า 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัม- ได้รับยาแบบค่อยเป็นค่อยไป (Repeated supratherapeutic ingestion RSTI)- ได้รับยามากกว่าหรือเท่ากับ 10 กรัม หรือมากกว่าหรือเท่ากับ 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัมภายใน 24 ชั่วโมง- ได้รับยามากกว่าหรือเท่ากับ 12 กรัม หรือ มากกว่าหรือเท่ากับ 300 มิลลิกรัม/กิโลกรัมภายใน 48 ชั่วโมง- ได้รับยามากว่าปริมาณที่แนะนำต่อวัน(Daily therapeutic dose) เป็นเวลามากกว่า 48ชั่วโมง และมีอาการปวดท้องหรือคลื่นไส้หรืออาเจียน โดยขนาดที่ได้รับเกินต่อวัน คือ ได้รับยามากกว่าหรือเท่ากับ 60 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ใน 24 ชั่วโมง และมากกว่าขนาดสูงสุดในแต่ละวันคือ 4 กรัมต่อวัน
- ได้รับยาชนิดออกฤทธิ์นาน (modified-release) โดยได้รับยามากกว่าหรือเท่ากับ 10 กรัม หรือมากกว่าหรือเท่ากับ 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัมภายใน 24 ชั่วโมง- พาราเซตามอลเกินขนาดปริมาณมาก(Massive ingestion) คือ ได้รับพาราเซตามอลในขนาดมากกว่าหรือเท่ากับ 30 กรัม 3. จาก หนังสือ Goldfrank’s toxicologic emergencies 10th 4- ได้รับยา มากกว่า 7.5 กรัม - ในผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 6 ปี ได้รับยามากกว่า 150 มิลลิกรัม/กิโลกรัม- ได้รับยาแบบค่อยเป็นค่อยไป (Repeated supratherapeutic ingestion RSTI)อายุมากกว่า 6 ปี - ได้รับยามากกว่า 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วัน หรือมากกว่า 10 กรัม/วัน ในระยะเวลา 24ชั่วโมง- ได้รับยามากกว่า 150 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วัน หรือมากกว่า 6 กรัม/วัน ในระยะเวลา 48ชั่วโมงอายุน้อยกว่า 6 ปี- ได้รับยามากกว่า 100 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วัน ในระยะเวลา 72 ชั่วโมงหรือนานกว่าอาการและอาการแสดงเมื่อเกิดพิษจากพาราเซตามอลเกินขนาด

เมื่อผู้ป่วยได้รับพิษจากพาราเซตามอลเกินขนาด จะพบอาการแสดงแบ่งเป็น 4 ระยะ

ในผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลปริมาณมาก(Massive ingestion) ในระยะที่ 1 อาจพบผู้ป่วยมีการเปลี่ยนแปลงระดับความรู้สึกตัว เกิดภาวะ metabolic acidosis มีการเพิ่มขึ้นของ lactate จากการยับยั้ง electron transport โดยพาราเซตามอลและ NAPQI หรืออาจรุนแรงถึงเสียชีวิต แต่หากพบอาการเหล่านี้ในระยะแรกควรประเมินหาสาเหตุอื่นๆก่อนเสมอ ภาวะ acute kidney injury สามารถพบได้ในกลุ่มผู้ป่วยที่เกิด hepatotoxicity 25% หรือเกิดภาวะ hepatic failure 50-80% แต่โดยภาพรวมพบได้น้อยกว่า 1% ในผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดทั้งหมด ส่วนมากพบในผู้ป่วยที่ได้รับยาแบบค่อยเป็นค่อยไป (repeated supratherapeutic ingestion) โดยจะเกิดขึ้นในวันที่ 2-5 และมีความผิดปกติของค่า creatinine มากที่สุดในวันที่ 5-7 หลังจากนั้นจะกลับสู่ปกติโดยใช้ระยะเวลาประมาณ 1 เดือน ในรายที่รุนแรงอาจต้องพิจารณา hemodialysis การเสียชีวิตจากพาราเซตามอลเกินขนาด พบว่าส่วนมากเกินจากภาวะ ARDS, Sepsis , สมองบวม และเลือดออกผิดปกติ ผู้ป่วยที่เกิดพิษจากพาราเซตามอลแบบเรื้อรังจะมีอาการคล้ายกับกลุ่มที่ได้รับพิษแบบเฉียบพลัน โดยจะแสดงอาการในช่วงที่มีภาวะพิษต่อตับ เช่น ปวดท้องด้านขวาบน ดีซ่าน อาเจียน สับสน และมีการทำงานของตับผิดปกติ ประวัติจะไม่สามารถแยกระยะและระดับความรุนแรงของอาการได้ชัดเจนเหมือนในผู้ป่วยที่ได้รับพิษแบบเฉียบพลัน โดยจะพบว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีโรคหรือภาวะที่เสี่ยงจะเกิดพิษต่อตับสูง เช่น พิษสุราเรื้อรัง ผู้ป่วยเด็กที่มีอาการไข้ หรือผู้ป่วยที่ได้รับยาบางชนิดร่วม (Enzyme inducing medication)

การประเมินความเสี่ยงการเกิดพิษในผู้ป่วย 4,111. ผู้ป่วยเด็ก ความเสี่ยงในการเกิดพิษต่อตับรุนแรงหรือเสียชีวิตหลังได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดในผู้ป่วยเด็ก พบได้น้อย เนื่องจากความสามารถในการเมตตาบอไลค์ในกระบวนการ Sulfation ในเด็กมีปริมาณสูงกว่าในผู้ใหญ่ การรักษาใช้ปริมาณยาน้อยกว่าในผู้ใหญ่ และการประมาณการเกินขนาดของผู้ปกครองมักจะประมาณขนาดที่ได้รับมากกว่าความเป็นจริงทำให้ได้รับการรักษาที่รวดเร็วกว่า นอกจากนั้นในพาราเซตามอลชนิด elixir ยังมีส่วนผสมของ propyleneglycol(PG) ซึ่งไปยับยังการทำงานของ CYP2E1 ทำให้การสร้าง NAPQI ลดลง แต่ในเด็กอายุน้อยกว่าสองปีนั้นมีความเสี่ยงในการเกิดพิษต่อตับได้สูงกว่าช่วงอายุอื่นๆ ในเด็กที่มีไข้ร่วมกับการใช้พาราเซตามอลเป็นระยะเวลานานพบว่า การใช้ยาเป็นระยะเวลานานในเด็กที่มีไข้ส่งผลต่อการ metabolize ของยา เกิด NAPQI มากขึ้น อีกทั้งจากการเจ็บป่วยทำให้เด็กกินได้ลดลงทำให้ปริมาณ glutathione ในร่างกายลดลง ทำให้เกิดพิษจากพาราเซตามอลมากขึ้น 4,122. ผู้สูงอายุ การเมตาบอลิซึมของพาราเซตามอลสัมพันธ์กับอายุ(Age-dependent) โดยพบว่าผู้สูงอายุมีโอกาสเกิดพิษต่อตับ (Hepatotoxicity) มากกว่าผู้ป่วยอายุน้อย 11,133. หญิงตั้งครรภ์4,11,14ความเสี่ยงในการเกิดพิษของพาราเซตามอลในหญิงตั้งครรภ์ไม่สูงกว่าผู้ใหญ่ปกติ นอกจากนั้นยังมีการขจัดยาได้เร็วขึ้นจากกระบวนการ glucuronidation และ oxidative pathway ที่มากขึ้น 11 พาราเซตามอลสามารถผ่านรกได้ แต่การ metabolite ยาของทารกในครรภ์นั้นไม่สมบูรณ์ เอนไซม์ที่ใช้ในการ sulfation มีปริมาณน้อยกว่าผู้ใหญ่ (CYP เอนไซม์เริ่มทำงานที่อายุครรภ์ 23 สัปดาห์ 20% และ ไม่สามารถเกิดกระบวนการ glucuronidation ก่อนอายุครรภ์ 23 สัปดาห์) ถ้าได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์มีโอกาสเกิดการแท้งเอง (Spontaneous abortion)ในไตรมาสที่สองเกิดทารกเสียชีวิตในครรภ์(fetal demise) และในไตรมาสสุดท้ายเกิดพิษต่อตับในทารก เมื่อสงสัยภาวะพิษจากพาราเซตามอล การคำนวณปริมาณพาราเซตามอลที่ได้รับเพื่อจะพิจารณาการเริ่มการรักษานั้นจะใช้น้ำหนักก่อนตั้งครรภ์ โดยการรักษาใช้แนวทางปฏิบัติเดียวกับผู้ใหญ่ทั่วไป การให้ N-Acetylcysteine มีความปลอดภัยในหญิงตั้งครรภ์และทารก แต่การคำนวณการใช้ N-Acetylcysteine นั้นให้คำนวณจากน้ำหนักปัจจุบันของหญิงตั้งครรภ์ พบว่าอัตราการเสียชีวิตของทารกในครรภ์สัมพันธ์กับระยะเวลาในการเริ่มการรักษา รูปที่ 5 แสดงเมตาบอลิซึมของพาราเซตามอลและปัจจัยที่เสริมการเป็นพิษ11

1. ผู้ป่วยที่ดื่มสุรา 4ในผู้ป่วยที่ดื่มสุราปริมาณมากเป็นระยะเวลานานเทียบกับผู้ป่วยที่เพิ่งดื่มสุราร่วมกับพาราเซามอลพบว่าในรายที่ดื่มสุราปริมาณมากเป็นระยะเวลานานจะมีความเสี่ยงในการเกิดพิษต่อตับมากกว่าเนื่องจาก การดื่มสุรามากกว่า 2-3 เท่าของปริมาณการดื่มสุรามาตรฐานต่อวัน(Standard drink per day) ส่งผลให้ เอนไซม์ CYP2E1 ทำงานมากขึ้นและลดการสร้าง glutathione นอกจากนั้นในผู้ป่วยพิษสุราเรื้อรังยังพบว่ามีภาวะขาดสารอาหารซึ่งทำให้ glutathione ที่สะสมในเซลล์ตับมีปริมาณน้อย จึงเกิดพิษต่อตับได้สูง11 ดังรูปแสดงที่ 5 จากการศึกษาหลายฉบับพบว่า ผู้ป่วยที่ดื่มสุราเป็นระยะเวลานานและใช้พาราเซตามอลแบบค่อยเป็นค่อยไปมีความเสี่ยงสูงในการเกิดพิษต่อตับ แต่ในกรณีที่ได้รับพาราเซตามอลในขนาดที่แนะนำต่อวันหรือปริมาณมากเฉียบพลันเพียงครั้งเดียวและได้รับการรักษาภายใน 8 ชั่วโมงพบว่ามีความเสี่ยงไม่ต่างจากประชากรปกติ15 ในขณะที่ถ้าดื่มสุราเฉียบพลัน(acute ethanol ingestion)พบว่าส่งผลยับยั้งการทำงานของ CYP2E1 ซึ่งทำให้พบพิษจากพาราเซตามอลต่ำ16
2. ยาและสมุนไพร11ผู้ป่วยที่มีการใช้ยาที่มีผลต่อ CYP enzyme เช่น ยาที่ส่งผลเพิ่มการทำงานของ CYP2E1 เช่น isoniazid และ Non-Specific CYP inducer เช่น phenytoin carbamazepine phenobarbital พบว่ามีความเสี่ยงในการเกิดพิษจากพาราเซตามอลได้สูงเนื่องจากมีการเพิ่มขึ้นของ NAPQI จากกระบวนการ Oxidative pathway มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดร่วมกับการใช้ยาเหล่านี้เกิดพิษต่อตับชนิดรุนแรงPhenytoin เป็นยาที่เมตาบอไลต์ผ่าน CYP3A4 โดยไม่ผ่าน CYP2E1 จึงไม่รบกวนกระบวนการเมตาบอไลต์ของพาราเซตามอลผู้ป่วยที่ใช้ยานี้จึงไม่มีความเสี่ยงในการเกิดพิษมากกว่าประชากรปกติ อีกทั้ง phenytoin ยังเพิ่มกระบวนการ glucuronidation ทำให้พิษจากพาราเซตามอลลดลง18 Zidovudine และ trimethoprim-sulfamethoxazole เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดพิษจากพาราเซตามอลจากการแย่งใช้กระบวนการ glucuronidation ส่งผลให้มีการทำงานของ CYP เพิ่มขึ้น17สมุนไพรและอาหารเสริมบางชนิดมีฤทธิ์เพิ่มการทำงานของ CYP ทำให้เกิดพิษจากพาราเซตามอลง่ายขึ้น ได้แก่ กระเทียม,เกรปฟรุต, St. John’s wort, germander19
3. ผู้ป่วยโรคตับแข็ง ผู้ป่วยโรคตับแข็งมีการขจัดพาราเซตามอลได้น้อยกว่าคนปกติ เนื่องจากการทำงานของ CYP enzyme ต่ำ และ glutathione ที่สะสมในร่างกายมีน้อย แต่หลายการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยโรคตับแข็งที่ไม่ได้ดื่มสุรามีความเสี่ยงในการเกิดพิษจากพาราเซตามอลไม่แตกต่างจากคนปกติ และสามารถใช้พาราเซตามอลในขนาดให้การรักษาปกติ 4 กรัมต่อวันได้อย่างปลอดภัย แต่ในผู้ป่วยตับแข็งระยะท้าย(decompensated cirrhosis) หรือยังคงดื่มสุราอาจมีความเสี่ยงสูงในการเกิดพิษจากพาราเซตามอล 20
4. ปัจจัยทางพันธุกรรม11ปัจจัยทางพันธุกรรมที่ส่งผลให้เกิดความเปลี่ยนแปลงต่อ CYP isoenzyme. ในแต่ละบุคคลส่งผลให้การเมตาบอลิซึมของพาราเซตามอลมีความแตกต่างกันในแต่ละบุคคลในผู้ป่วย Gilbert syndrome มีความผิดปกติของกระบวนการ glucuronidation ซึ่งส่งผลให้เกิดพิษจากพาราเซตามอลได้สูง
5. ภาวะโภชนาการ 11ในผู้ป่วยพิษสุราเรื้อรัง ขาดสารอาหาร และอดอาหาร อาจเกิดพิษจากพาราเซตามอลได้สูงเนื่องจากมีการลดลงของ glutathione ที่สะสมในร่างการและมีความสามารถในการ glucuronidation ลดลง แต่ในผู้ป่วยที่ขาดสารอาหารหรืออดอาหารแต่ไม่ได้ดื่มสุรา เช่นผู้ป่วย anorexia nervosa ยังไม่สามารถอธิบายกลไกความเสี่ยงในการเกิดพิษได้ชัดเจนเนื่องจากแม้กลไกข้างต้นจะลดลงแต่ พบว่าการทำงาน CYP2E1 และ อัตราการเมตาบอไลต์ของยานั้นต่ำด้วย จึงทำให้ความเสี่ยงในการเกิดพิษนั้นไม่ต่างจากเดิม

เครื่องมือวินิจฉัยพิษจากพาราเซตามอล(Diagnostic testing) 4ในปัจจุบันมีแนวความคิดในการสร้างเครื่องมือเพื่อช่วยในการทำนายภาวะพิษจากพาราเซตามอลโดยอาศัยพิษจลนศาสตร์ของยา มุ่งเน้นการวัดปริมาณ metabolite และ เอนไซม์ต่างๆเช่น CYP2E1 activity, ปริมาณและอัตราการสร้าง NAPQI ,ระดับ glutathione ในตับเป็นต้น แต่ยังไม่มีผลทางห้องปฏิบัติการใดที่สามารถนำมาใช้ได้จริงทางคลินิค นอกจากนี้ยังมีการคิดค้น biomarker ต่างๆเพื่อช่วยในการทำนายภาวะพิษจากพาราเซตามอลได้แก่ mRNA122ที่ถูกปล่อยจากเซลล์ตับที่แตก, HMGB-1 ซึ่งเป็น inflammatory mediator ที่ปล่อยจาก macrophage และ monocyte เมื่อเกิดภาวะ cell necrosis ซึ่งปัจจุบันยังไม่มีการนำมาใช้ในคลินิกมีเพียงการใช้ในงานวิจัยเท่านั้น ระดับพาราเซตามอลในเลือด (Serum Paracetamol Level) 4

การวัดระดับพาราเซตามอลในกระแสเลือด มีประโยชน์มากในการยืนยันปริมาณยาที่ผู้ป่วยได้รับ หรือเพื่อทราบปริมาณยาในกรณีไม่ทราบประวัติปริมาณยาที่กินและพิจารณาการเริ่มการรักษา การแปรผลปริมาณยาในกระแสเลือด อาศัย Rumack-Matthew normogram ซึ่งได้จากการศึกษาระดับพาราเซตามอล และ liver function test โดยติดตามผู้ป่วย ตั้งแต่ปีค.ศ. 1969-1973 โดยมีจำนวนผู้ป่วยในการศึกษาถึง 11,000คน ทำให้ได้ nomogram จาก semilogarithmic plot ที่เรียกว่า Rumack Matthew nomogram โดยเป็นกราฟที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่าง ระดับพาราเซตามอลและเวลา ดังรูปที่ 6 โดยสามารถใช้แปรผลได้เฉพาะการได้รับยาเกินขนาดแบบเฉียบพลันครั้งเดียว (Single oral exposure) ที่ได้รับยาภายในระยะเวลา 4 ถึง 24 ชั่วโมงเท่านั้น ในสหรัฐอเมริกาพบความผิดพลาดจากการใช้ Rumack matthew normogram 1-3% ซึ่งอาจเกิดจากความไม่แม่นยำของประวัติเวลาที่ได้รับยา หรือมีความเสี่ยงอื่นๆของผู้ป่วยเช่น มีระดับ glutathione ในร่างกายต่ำ หรือการทำงานของ CYP enzyme ในร่างกายมากกว่าปกติ ปัจจุบันในหลายประเทศเช่น สหรัฐอเมริกา แคนนาดา ออสเตรเลียและนิวซีแลนด์เริ่มการรักษาเมื่อเจาะระดับพาราเซตามอลที่ 4 ชั่วโมงได้ค่ามากกว่าเส้น 150 mg/mL แต่ในประเทศอังกฤษ จะเริ่มให้การรักษาที่เส้น 100 mg/mL ซึ่งมีค่าใช้จ่ายในการรักษาสูงขึ้น 10 ข้อจำกัดในการใช้ Rumack-Matthew normogram คือ - เมื่อไม่ทราบเวลาที่แน่นอนในการได้รับยา - ได้รับพาราเซตามอลนานกว่า 24 ชั่วโมง - ได้รับการรักษาด้วย Acetylcysteine มาก่อน - ได้รับพาราเซตามอล ชนิด extended-release ซึ่งทำให้เกิดภาวะ “nomogram crossing” - พาราเซตามอลชนิดฉีดเข้าเส้นเลือดดำ - พบว่าเมื่อได้รับยาขนาด 90 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมทำให้เกิดพิษต่อตับ - ใช้ เส้น 50 ในการพิจารณาการรักษา - ได้รับพาราเซตามอล แบบค่อยเป็นค่อยไป(RSTI) ผลทางห้องปฏิบัติการอื่นๆ (Laboratory testing ) - Initial testing ได้แก่ ระดับพาราเซตามอล AST ซึ่งจะมีการเปลี่ยนแปลงเร็วกว่า ALT แต่ค่า ALT จะแสดงความผิดปกติได้นานกว่า ,PT,INR(ซึ่งพบการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อย ใน 4-24 ชั่วโมงหลังได้รับยาเกินขนาด) - Monitoring testing ได้แก่ AST/ALT หากตรวจพบสูงขึ้น แนะนำตรวจ PT ,INR และ Creatinine เพิ่มเติม ในรายที่มีความรุนแรงมาก ควรตรวจ GGT และ bilirubin เพิ่ม ในรายที่สงสัย ตับวายควรติดตาม ระดับน้ำตาล pH,PT,INR,Lactate และ phosphate

การรักษา- การช่วยฟื้นคืนชีพ(Resuscitation) 10ในผู้ป่วยพาราเซตามอลเกินขนาดชนิดเดียว พบปัญหาด้านทางเดินหายใจ (Airway) , การหายใจ(Breathing), และระบบหมุนเวียนโลหิต (Circulation) ล้มเหลวน้อย ยกเว้นในกรณีได้รับพาราเซตามอลปริมาณมาก หากพบผู้ป่วยซึม แนะนำให้เจาะระดับกลูโคสก่อนให้การรักษาอื่นๆเนื่องจากอาจพบภาวะตับวายรุนแรงจนเกิดกลูโคสในเลือดต่ำจนทำให้ผู้ป่วยซึม- การล้างท้อง(Gastrointestinal Decontamination) 10 การสวนล้างกระเพาะอาหาร (gastric lavage) หรือ การล้างลำไส้ (Whole bowel irrigation) ในผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดนั้นไม่มีความจำเป็น เนื่องจากยาดูดซึมได้เร็ว และสามารถ ดูดซึมด้วยผงถ่านกัมมันต์10 จากการศึกษาพบว่าการสวนล้างกระเพาะอาหารมีประสิทธิภาพน้อย กว่าการให้ผงถ่านกัมมันต์เพียงอย่างเดียว22 ตามแนวทางปฏิบัติพาราเซตามอลเกินขนาด ของออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ ปี 2562 แนะนำให้ ให้ผงถ่านกัมมันต์(Activated charcoal) ปริมาณ 50 กรัม ในผู้ป่วยต่อไปนี้1. ภายใน 2 ชั่วโมงหลังกินพาราเซตามอล ในขนาดที่เป็นพิษ (มากกว่าเท่ากับ 10 กรัม หรือ 200 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม )2. ภายใน 4 ชั่วโมงหลังกินพาราเซตามอล ในปริมาณมากกว่า 30 กรัม3. ภายใน 4 ชั่วโมงหลังกินพาราเซตามอลชนิดออกฤทธิ์นาน (modified-release) ในขนาดที่เป็นพิษ (มากกว่าเท่ากับ 10 กรัม หรือ 200 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม ) หรือหากกินในปริมาณมากพิจารณาให้ได้นานถึง 24 ชั่วโมงหลังกินไม่ต้องให้ผงถ่านกัมมันต์ในผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลแบบน้ำเนื่องจากดูดซึมได้เร็ว ไม่ให้ในผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า 6 ปี - การรักษาตามอาการ(Supportive Care) 4พิจารณาให้ยาแก้อาเจียนในรายที่มีอาการอาเจียนมาก แก้ไขภาวะ coagulopathy โดยการให้ วิตามินเค พลาสม่า หรือ เกร็ดเลือด เฉพาะในกรณีที่ ต้องทำหัตถการ (invasive procedure),มีเลือดออกรุนแรง หรือ ประสบอุบัติเหตุร่วมด้วย แต่ไม่พิจารณาให้ในรายที่พบเพียงค่าการแข็งตัวของเลือดผิดปกติเพียงอย่างเดียวการดูแลอื่นๆเพื่อป้องกันการเสียหายของอวัยวะเพิ่มเติม เช่น การรักษาอุณหภูมิร่างกาย การให้สารน้ำ (hypertonic saline) การยกศีรษะสูงเพื่อรักษาระดับ Cerebral perfusion pressure- การให้ยาต้านพิษ(Specific antidote) : N-acetylcysteine(NAC)องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริการับรองการใช้ NAC ในการรักษาพาราเซตามอลเกินขนาดตั้งแต่ปี คศ. 1985 NAC เป็นยาที่สามารถบริหารได้ทั้งทางเดินอาหารและหลอดเลือดดำ โดยช่วยลดพิษจากการเกิดพาราเซามอลเกินขนาดซึ่งยังมีกลไกไม่ชัดเจน แต่มีการศึกษาอธิบายกลไกที่ลดความเป็นพิษจาก NAPQIไว้ดังนี้1. ช่วยเพิ่มกระบวนการ hepatic sulfation ทำให้ระดับพาราเซตามอลเหลือน้อยลง2. เพิ่มปริมาณ glutathioneในตับโดยการเป็น precursor ในการสร้าง3. เป็นสารทดแทน glutathione 4. เป็น antioxidant เพิ่มการกำจัด free radical5. เพิ่ม oxygen delivery และ เพิ่มการสร้าง ATPในไมโตรคอนเดรียการประเมินความเสี่ยงในการเกิดพิษต่อตับและการพิจารณาการให้ยา1. พิจารณาตาม Rumack-Matthew normogram สามารถทำนายการเกิดตับอักเสบได้ (AST >1000 IU/L) แต่ไม่สามารถทำนายอัตราการตายหรือการเข้าเกณฑ์การเปลี่ยนถ่ายตับได้เริ่มให้การรักษาที่ระดับมากกว่าเส้น 150 2. พิจารณาจากผลคูณระหว่างค่า Aminotransferase และ ระดับพาราเซตามอลในเลือด23,24 (Paracetamol-Aminotransferase multiplication product) มีการศึกษาเพื่อหาเครื่องมือพิจารณาการรักษาเมื่อมีข้อจำกัดในการใช้ Rumack-Matthew normogram โดยการใช้ผลคูณระหว่าง Aminotransferase(AST หรือ ALT ที่มีค่ามากกว่า) และ ระดับพาราเซตามอลในเลือด(หากไม่มีระดับของพาราเซตามอลในเลือด ให้ใช้ 5 ในการคูณ)จากการศึกษาพบว่า - ค่าน้อยกว่า 1500 mg.IU/L ไม่มีความเสี่ยงในการเกิดพิษ ไม่จำเป็นต้องให้ยา- 1500-10,000 mg.IU/L มีความเสี่ยงในการเกิดพิษ(Possible) พิจารณาให้ยา- มากกว่า 10,000 mg.IU/L น่าจะเกิดพิษ (Probable) พิจารณาให้ยา การให้ N-acetylcysteine มีการบริหารยาได้ 2 วิธี คือ การบริหารยาโดยการกิน ให้ในระยะเวลา 72 ชั่วโมง และการบริหารทางหลอดเลือดดำในระยะเวลา 21 ชั่วโมง ซึ่งการรักษาทั้งสองแนวทางมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกัน ยกเว้นใน ผู้ป่วยตั้งครรภ์,ผู้ป่วยที่มีภาวะพาราเซตามอลเกินขนาดรุนแรงจนเกิดตับวาย และ ผู้ป่วยที่อาเจียนมากไม่สามารถให้ยาทางการกินได้ ให้บริหารยาทางหลอดเลือดดำ4 การบริหารยาโดยการกิน ให้ในระยะเวลา 72 ชั่วโมง โดยแบ่งให้ครั้งแรก 140 mg/kg(loading dose) หลังจากนั้น กินครั้งละ 70 mg/kg ทุก 4 ชั่วโมงอีก 17 ครั้ง รวมผู้ป่วยจะได้รับยาทั้งสิ้น 1330 mg/kg การเตรียมยาให้ละลายยาให้เจือจาง 5% สามารถผสมกับเครื่องดื่มต่างๆให้กินได้ง่าย ควรให้ยาป้องกันการอาเจียนระหว่างให้ยา และหากผู้ป่วยอาเจียนภายใน 1 ชั่วโมง ให้กินยารอบนั้นซ้ำอีกครั้ง4

การบริหารทางหลอดเลือดดำ ตามแนวทางปฏิบัติพาราเซตามอลเกินขนาด ของออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ ปี 2562 ปรับปรุงขนาดการรักษาโดยปรับจากการให้ NAC แบบ 3 ขั้น เป็น 2 ขั้นดังนี้Three-Bag regimen(แบบเดิม) Two-Bag regimen(Guideline 2019) Initial - NAC 150 mg/kg ใน 5% DW 200 mL IV ให้ใน 15-60 นาที- NAC 200 mg/kg ใน 5% glucose 500 mL หรือ 0.9%NaCl 500 mL IV (เด็ก 7 mL/kg ไม่เกิน 500 mL) ให้ใน 4 ชั่วโมง - NAC ขนาดสูงสุด 22 กรัม Second - NAC 50 mg/kg ใน 5% DW 500 mL IV ให้ใน 4 ชั่วโมง- NAC 100 mg/kg ใน 5% glucose 1000 mL หรือ 0.9%NaCl 1000 mL IV (เด็ก 14 mL/kg ไม่เกิน 1000 mL) ให้ใน 16 ชั่วโมง - NAC ขนาดสูงสุด 11 กรัม Third - NAC 100 mg/kg ใน 5% DW 1000 mL IV ให้ใน 16 ชั่วโมง จากการศึกษาพบว่าประสิทธิภาพของการให้ NAC แบบเดิม และแบบ 2 ขั้นนั้นไม่มีความแตกต่างกัน แต่การให้แบบบ 2 ขั้น สามารถลดอาการไม่พึงประสงค์จากยาได้ดีกว่าโดยอาการไม่พึงประสงค์ที่พบเกิดจาก non-IgE mediated anaphylactic reaction หรือ anaphylactoid เช่น มีผื่น หายใจมีเสียงวี๊ด ความดันต่ำ โดยพบได้ถึง 10-50% ของผู้ป่วยที่ได้ NAC ด้วยวิธีเดิม10 โดยแนวทางปฏิบัติพาราเซตามอลเกินขนาด ของออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ ปี 2562 แบ่งกลุ่มผู้ป่วยเพื่อพิจารณาการรักษาดังนี้ 1. กลุ่มผู้ป่วยได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดชนิดออกฤทธิ์ทันทีแบบเฉียบพลัน 1.1 รู้เวลาที่ได้รับยาชัดเจน (ปฏิบัติตามแผนภูมิที่ 1 ) หากสามารถวัดระดับยาโดยไม่ทำให้การรักษานานเกิน 8 ชั่วโมงหลังได้รับยาให้รอจนกว่าจะทราบระดับยาที่ชัดเจนและเทียบบน normogram หากไม่สามารถวัดระดับยาได้ใน 8 ชั่วโมง หรือหากผู้ป่วยมีอาการของพิษจากพาราเซตามอล ให้เริ่มให้การรักษาทันที หลังจากนั้นหากระดับพาราเซตามอล น้อยกว่า treatment line ให้หยุดยา หรือหากระดับกับยาเกิน treatment line หรือ ALT มากกว่า 50 U/L ให้การรักษาต่อ 1.2 ได้รับพาราเซตามอลปริมาณมาก (Massive ingestion)ผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลมากกว่า 30 กรัม ส่วนใหญ่พบว่าระดับพาราเซตามอลจะมีค่ามากกว่าสองเท่าของ treatment lineมีความเสี่ยงสูงมากในการเกิดพิษ การให้ NAC ในขนาดปกติอาจไม่เพียงพอ แนะนำให้เพิ่มขนาดของ NAC ในถุงที่ 2 เป็นสองเท่าคือ NAC 200 mg/Kg IV ใน 16 ชั่วโมง

1.3 ไม่ทราบระยะเวลาที่ได้รับยาชัดเจน(Unknown time of ingestion) แนะนำให้รักษาเหมือนผู้ป่วยที่มารับการรักษาหลังได้รับพาราเซตามอลนานเกิน 8ชั่วโมง(ตามแผนภูมิที่ 1 ) คือการเริ่มให้ NAC ทันทีพร้อมเจาะระดับพาราเซตามอล หากพบว่าระดับพาราเซตามอลมากกว่า 10 mg/L หรือ ALT > 50 U/L ให้การรักษาต่อ
1.4 ได้รับยามากกว่า 1 ครั้ง (Multiple ingestion) ผู้ป่วยที่รับประทานยาเกินขนาดเพื่อทำร้ายตัวเองมากกว่า 1 ครั้งโดยห่างกันมากกว่า 2 ชั่วโมง(ไม่ใช่ผู้ป่วยที่รับประทานยาเกินขนาดแบบค่อยเป็นค่อยไป) ให้รักษาแบบได้รับยาแบบเฉียบพลัน ให้ใช้เวลาที่เร็วที่สุด(earliest ingestion)ในการพิจารณาการรักษา ถ้าเวลาที่ได้รับยาครั้งแรกเลย 8 ชั่วโมง หรือ การรอระดับยาจะทำให้การรักษาเกิน 8 ชั่วโมงให้เริ่มการรักษาทันที ถ้าผู้ป่วยได้รับพาราเซตามอลครั้งสุดท้ายภายใน 2 ชั่วโมงให้เจาะระดับยาซ้ำอีกครั้งที่ 2 ชั่วโมงเนื่องจากยังมีการดูดซึมต่อเนื่อง
2. กลุ่มผู้ป่วยได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดชนิดออกฤทธิ์ทันทีแบบค่อยเป็นค่อยไป การใช้ยาในระยะเวลานานโดยเกินขนาดปกติที่ใช้ในการรักษา คือ พาราเซตามอลชนิดออกฤทธิทันที 4 กรัมต่อวัน โดยความเสี่ยงในการเกิดพิษ จะสูงขึ้นในผู้ป่วยต่อไปนี้4- ดื่มสุรา (ethanol) ปริมาณมากเรื้อรัง- ใช้ยา CYP450 เป็นระยะเวลานาน- ผู้ป่วยเด็กเล็กหรือทารกที่มีไข้- มีภาวะขาดสารอาหาร,AIDS, Anorexiaผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์การวินิจฉัย ให้การรักษาตามแผนภูมิที่ 23. กลุ่มผู้ป่วยได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดชนิดออกฤทธิ์นาน(modified-release) พาราเซตามอลชนิดออกฤทธิ์นาน(modified-release) ประกอบด้วย 69% modified release และ 31% ของ immediate release ในยาขนาด 665 มิลลิกรัม จากการศึกษาพบว่าการได้รับยาชนิดนี้เกินขนาดจะมีระดับยาในเลือดสูง และมีระดับยาในเลือดสูงสุด (Peak level)มากกว่า 1 ครั้ง เนื่องจากยังมีการดูดซึมอย่างต่อเนื่อง การรักษาในผู้ป่วยบางรายจึงต้องให้ผงถ่านกัมมันต์ และNAC เป็นระยะเวลานานกว่าปกติ โดยในผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลชนิดออกฤทธิ์นานเกิน 10 กรัม หรือ 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ควรยืดระยะเวลาการให้ผงถ่านกัมมันต์ออกไปถึง 4 ชั่วโมง ในผู้ป่วยที่ได้รับยาปริมาณมากกว่า 30 กรัม สามารถมีการดูดซึมได้นานถึง 24 ชั่วโมง จึงมีประโยชน์ในการให้ผงถ่านกัมมันต์นานกว่า 4 ชั่วโมง ไม่สามารถใช้ normogram ได้ในกรณีนี้โดยให้พิจารณาการรักษาตามระดับพาราเซตามอล ในผู้ป่วยที่ได้รับยาต่ำกว่าระดับที่เกิดพิษหรือ ไม่เกิน 10 กรัม หรือ 200 มิลลิกรัม/กิโลกรัมควรตรวจวัดระดับพาราเซตามอล 2 ครั้งห่างกัน 4 ชั่วโมง หากพบว่าเกินระดับ treatment line ให้เริ่มการรักษาตามแผนภูมิที่ 3

1. ผู้ป่วยเด็ก(อายุน้อยกว่า 6 ปี) ได้รับพาราเซตามอลชนิดน้ำเกินขนาด พาราเซตามอลชนิดน้ำ สามารถดูดซึมและมีปริมาณในเลือดสูงสุดอย่างรวดเร็ว มีค่าครึ่งชีวิตสั้น ในผู้ป่วยเด็กที่ได้รับพาราเซตามอลชนิดน้ำ มากกว่า 200 mg/kg ไม่ต้องให้การรักษาด้วยผงถ่านกัมมันต์เนื่องจากยาดูดซึมเร็ว ทำการเจาะระดับพาราเซตามอลในเลือดที่ 2 ชั่วโมงขึ้นไปหลังได้รับพาราเซตามอล ถ้าน้อยกว่า 150 mg/L ไม่จำเป็นต้องให้การรักษา ถ้ามีระดับมากกว่า 150 mg/L ให้เจาะซ้ำที่ 4 ชั่วโมงหลังได้รับพาราเซตามอล หากมากกว่า 150 mg/L ให้เริ่มการรักษา
2. ผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลทางเส้นเลือดดำเกินขนาด (Intravenous paracetamol)ผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลทางเส้นเลือดดำเกินขนาดจากการคำนวนยาผิดจะเริ่มให้การรักษาเร็วกว่ากลุ่มที่ได้รับพาราเซตามอลเกินขนาดทางการกิน แนะนำให้ปรึกษาศูนย์พิษวิทยาเพื่อวางแผนการรักษา

การพิจารณาหยุดให้ N-acetylcysteine ตามหนังสือ Goldfrank’s toxicologic emergencies 11th เมื่อผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วย N-acetylcysteine จนใกล้สิ้นสุดปริมาณที่กำหนด(20 ชั่วโมงในผู้ป่วยที่บริหารยาทางหลอดเลือดดำ และ 24 ชั่วโมงในผู้ป่วยที่บริหารยาทางการกิน) หากผลทางห้องปฏิบัติการพบว่า4
1. ตรวจไม่พบระดับพาราเซตามอลในเลือด2. ค่า AST อยู่ในเกณฑ์ปกติสามารถหยุดการให้ N-acetylcysteine ได้อย่างปลอดภัย แต่หากยังตรวจพบระดับพาราเซตามอลในเลือดหรือค่า AST ยังคงสูงขึ้น ให้ N-acetylcysteine ต่อจนไม่สามารถวัดระดับพาราเซตามอลได้ ไม่มีอาการและอาการแสดงของตับวายและค่า AST อยู่ในช่วงลดลงหากผู้ป่วยมีอาการหรืออาการแสดงของภาวะตับวาย ให้ N-acetylcysteine ในขนาดขั้นที่ 3 (Third-bag regimen: 6.25mg/kg/h ใน 16 ชั่วโมง) ต่อจนไม่พบความผิดปกติทางระบบประสาทจากตับวาย ( hepatic encephalopathy) และ ระดับ INR น้อยกว่า 2.0 หรือ ผู้ป่วยได้รับการเปลี่ยนถ่ายตับตามแนวทางปฏิบัติพาราเซตามอลเกินขนาด ของออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ ปี 2562 10พิจารณาหยุดให้ N-acetylcysteine ดังนี้เมื่อผู้ป่วยได้รับยาครบ 20 ชั่วโมงสามารถหยุดยาได้เมื่อ1. AST และ ALT ลดลง2. INR < 2.03. อาการทางคลินิกดีและในผู้ป่วยที่ได้รับพาราเซตามอลชนิดออกฤทธิ์นาน(modified-release) และ ผู้ป่วยที่ระดับยาเริ่มต้นมากกว่าสองเท่าของ normogram สามารถหยุดยาได้เมื่อมีระดับพาราเซตามอลลดน้อยกว่า 10 mg/Lมีการศึกษาในสัตว์พบว่าการให้ N-acetylcysteine นานเกินไปส่งผลต่อการฟื้นตัวของตับการยืดระยะเวลาในการให้ N-acetylcysteine พิจารณาในผู้ป่วยที่มีภาวะตับวายเมื่อระดับ INR น้อยกว่า 2,และมีความพิษปกติทางระบบประสาทจากตับวาย (encephalopathy) พิจารณาหยุดยา หรือในรายที่มีตับอักเสบแต่ไม่มีภาวะตับวายเมื่อค่า AST น้อยกว่า 1000 IUต่อลิตร ให้หยุดยา4- การเร่งการขับออก(Enhance elimination)4ในผู้ป่วยที่มีระดับพาราเซตามอลสูงมาก แม้จะได้รับการรักษาด้วย N-acetylcysteine แล้ว และผู้ป่วยที่มี hyperlactatemia และ metabolic acidosis มีประโยชน์ในการเพิ่มการกำจัดพาราเซตามอลออกจากกระแสเลือดก่อนการเปลี่ยนถ่ายตับและเพื่อลดการเกิดตับวาย โดยมีวิธีต่างๆดังนี้1. Hemodialysis ทำได้ทั้ง intermittent hemodialysis และ Continuous hemodialysis (CVVHD) ขึ้นอยู่กับสภาวะของผู้ป่วย โดยพิจารณาทำ hemodialysis ในผู้ป่วยที่มีระดับพาราเซตามอล. มากกว่า 500 mg/L หรือภายหลังให้การรักษาด้วยวิธีปกติแล้วพบว่าระดับพาราเซตามอลลดลงน้อย การทำ hemodialysis สามารถกำจัดพาราเซตามอลได้ประมาณ 50% ของ elimination half life ของยา แต่การ hemodialysis นั้นยังกำจัด N-acetylcysteine ออกจากกระแสเลือดด้วย ในผู้ป่วยที่ได้รับการ hemodialysis จึงต้องเพิ่มอัตราการให้ยา N-acetylcysteine ขึ้นเป็น 12.5 mg/kg/h2. Plasmapheresis หรือ plasma exchangeมีการศึกษาพบว่าการทำ plasmapheresis ในผู้ป่วยที่มีภาวะตับวายเฉียบพลันช่วยทำให้การแข็งตัวของเลือดดีขึ้น สามารถลดระดับพาราเซตามอลได้เล็กน้อยในการใช้ยาระดับปกติแต่ยังมีการศึกษาไม่เพียงพอในการใช้ยาเกินขนาด3. Liver dialysisการทำ liver dialysis มีหลายเครื่องมือ เช่น Molecular adsorbent recirculation system(MARS), fractionated plasma separation and adsorption and single pass albumin dialysis(SPAD)มีประโยชน์ ในการดูแลผู้ป่วยก่อนการเปลี่ยนถ่ายตับ เพื่อรักษา hemodynamic หรือเพื่อเป็นการรักษาระหว่างรอให้ตับฟื้นตัว การทำ Liver dialysis ด้วย MARS สามารถช่วยลดภาวะ encephalopathy เพิ่ม cerebral blood flow ช่วยรักษา hemodynamic ให้อยู่ในภาวะสมดุลแต่จากการศึกษาไม่ลดอัตราการตาย- การเปลี่ยนถ่ายตับ(Liver transplant)มีการศึกษาพบว่า ในรายที่มีความรุนแรงมาก การได้รับการเปลี่ยนถ่ายตับ เพิ่มโอกาสในการรอดชีวิต ถึง 69-78% และมีอัตราการรอดชีวิตที่ 3-5 ปี. ถึง 54-66% ในรายที่เข้าเกณฑ์การเปลี่ยนถ่ายตับต่ำไม่ได้รับการเปลี่ยนถ่าย มีอัตราการรอดชีวิต 5-17 % ผู้ป่วยที่ได้รับการเปลี่ยนถ่ายตับพบว่ามีอัตราการเสียชีวิตภายหลัง 12% จากการปฏิเสธอวัยวะและการฆ่าตัวตาย

เกณฑ์การพิจารณาเปลี่ยนถ่ายตับพิจารณาจาก The King’s college criteria(KCC)โดยต้องเข้าเกณฑ์ดังต่อไปนี้1. Arterial pH < 7.3 หรือ Lactate > 3.0 mmol/L หลังได้รับสารน้ำอย่างเพียงพอ หรือ2. เข้าเกณฑ์ดังต่อไปนี้- Creatinine >3.3 mg/dL- Prothrombin time > 100 sec (INR> 6.5)- มีภาวะ hepatic encephalopathy ระดับ 3 หรือ 4 พบว่าผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์ The King’s college criteria มีอัตราการรอดชีวิตน้อยกว่า 20% และมีความจำเป็นต้องเปลี่ยนถ่ายตับทันที- การจำหน่ายผู้ป่วย (Disposition) สามารถหยุดการรักษาหลังจากที่ตรวจระดับพาราเซตามอลแล้วไม่พบหรือน้อยกว่า 10 mg/Lและค่าการทำงานของตับกลับสู่ค่าปกติหรือลดลงอย่างรวดเร็ว หรือเข้าเกณฑ์การหยุดการรักษาดังกล่าวข้างต้น ส่งปรึกษาจิตแพทย์เพื่อประเมินสภาพจิต และให้การรักษาต่อเนื่อง ในผู้ป่วยที่ตั้งใจใช้ยาเกินขนาดเพื่อฆ่าตัวตายการประเมินพยากรณ์โรค(Prognosis) 4ประเมินจากค่าการแข็งตัวของเลือด ถ้าผู้ป่วยมีระดับ PT INR ที่สูงขึ้น แต่สามารถแก้ไขได้หลังจากได้รับวิตามินเคเพียงอย่างเดียว การเปลี่ยนถ่ายตับยังไม่มีความจำเป็น เนื่องจากแสดงว่ายังมีตับบางส่วนที่ยังสามารถทำงานได้ ในขณะที่ถ้าจำเป็นต้องใช้ส่วนประกอบของเลือดเพื่อแก้ไขระดับ PT INR การแข็งตัวของเลือดที่ดีขึ้นไม่ได้แสดงถึงตับที่ฟื้นตัวขึ้นแต่อย่างใดผู้ป่วยที่มีค่า lactate มากกว่า 3.5 mmol/L ที่ชั่วโมงที่ 55 หลังได้รับพาราเซตามอลเกินขนาด หรือ มีค่า lactate มากกว่า 3.0 mmol/L หลังได้รับสารน้ำในการresuscitate มีโอกาสเสียชีวิตสูงหากไม่ได้รับการเปลี่ยนถ่ายตับ ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย N-acetylcysteine แต่มีค่าการทำงานของตับมากขึ้นเป็นสองเท่า (Doubling of AST ALT) ใน 8 ชั่วโมง หรือ AST หรือ ALT เกิน 1000 IU/L ใน 20 ชั่วโมง มีพยากรณ์โรคไม่ดีมีโอกาสเกิดพิษต่อตับอย่างรุนแรงการประเมินและพยากรณ์โรคโดยใช้ An acute physiology and chronic health evaluation (APACHE) II score ที่มีคะแนนมากกว่า 15 คะแนน มีประโยชน์ในการส่งต่อผู้ป่วยไปยังศูนย์เปลี่ยนถ่ายอวัยวะ โดยเป็นเครื่องมือที่ใช้ง่ายกว่าและจากการศึกษาพบว่า มี sensitivity และ specificity สูงกว่า KCC ในการพิจารณาการส่งต่อผู้ป่วย และพบว่า APACHE II score ที่มากกว่า 60 คะแนน สัมพันธ์กับการเกิด multiorgan dysfunction และจำเป็นต้องเปลี่ยนถ่ายอวัยวะMELD (Model for end stage liver disease) score ที่มากกว่า 32 และ lactate ที่มากกว่า 4.7 มีความไวในการทำนายการเสียชีวิตและความจำเป็นในการเปลี่ยนถ่ายอวัยวะมากที่สุด

มีการศึกษาเพื่อหาเครื่องมือต่างๆในการทำนายพยากรณ์โรค พบว่า KCC ,APACHEII score มากกว่า 11 คะแนน และ SOFA มากกว่า 12 มีความจำเพาะมากที่สุดในการทำนายพยากรณ์โรคเอกสารอ้างอิง1. M J-BB. Paracetamol: mechanism of action, applications and safety concern. Polish Pharmaceutical Society. 2014;71:11–232. Center for Drug Evaluation and Research. Safe Use Initiative - Current Projects [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. FDA; [cited 2020Mar13]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/safe-use-initiative/safe-use-initiative-current-projects#acetaminophen3. Pholmoo N, Bunchorntavakul C. Characteristics and Outcomes of Acetaminophen Overdose and Hepatotoxicity in Thailand. Journal of Clinical and Translational Hepatology. 2019;7(X):1–8.4. Hendrickson RG: Acetaminophen. In: Hoffman RS et al, eds: Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2015 5. Anderson BJ. Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Pediatric Anesthesia. 2008;18(10):915–21.6. Graham GG, Scott KF. Mechanism of Action of Paracetamol. American Journal of Therapeutics. 2005;12(1):46–55.7. Hodgman, M. J., & Garrard, A. R. (2012). A Review of Acetaminophen Poisoning. Critical Care Clinics, 28(4), 499–516. doi:10.1016/j.ccc.2012.07.006 8. Tarig A, editor. Acetaminophen-induced anion gap metabolic acidosis secondary to 5-oxoproline: A case report. Journal of medical case reports. 2014Dec6;8:409.9. Tintinalli JE. Tintinallis Emergency Medicine: a Comprehensive Study Guide, 9th Edition. McGraw-Hill Education; 2019.10. Chiew AL, Reith D, Pomerleau A, Wong A, Isoardi KZ, Soderstrom J, et al. Updated guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Medical Journal of Australia. 2019;212(4):175–83.11. Bunchorntavakul C, Reddy KR. Acetaminophen-related Hepatotoxicity. Clinics in Liver Disease. 2013;17(4):587–607.12. Ogilvie JD, Rieder MJ, Lim R. Acetaminophen overdose in children. Canadian Medical Association Journal. 2012Apr;184(13):1492–6.13. Rumore MM, Blaiklock RG. Influence of age-dependent pharmacokinetics and metabolism on acetaminophen hepatotoxicity. J Pharm Sci 1992;81(3):203–7.14. Wilkes JM, Clark LE, Herrera JL. Acetaminophen overdose in pregnancy. South Med J 2005;98(11):1118–22.15. Dart RC, Kuffner EK, Rumack BH. Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the alcoholic patient: a systematic review. Am J Ther 2000;7(2):123–34.16. . Waring WS, Stephen AF, Malkowska AM, et al. Acute ethanol coingestion confers a lower risk of hepatotoxicity after deliberate acetaminophen overdose. Acad Emerg Med 2008;15(1):54–8.17. Shriner K, Goetz MB. Severe hepatotoxicity in a patient receiving both acetaminophen and zidovudine. Am J Med 1992;93(1):94–6.18. Rumack BH. Acetaminophen misconceptions. Hepatology 2004;40(1):10–5.19. Bunchorntavakul C, Reddy KR. Review article: herbal and dietary supplement hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2013;37(1):3–17.20. Benson GD, Koff RS, Tolman KG. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease. Am J Ther 2005;12(2):133–41.21. Forrest JA, Clements JA, Prescott LF. Clinical pharmacokinetics of paracetamol. Clin Pharmacokinet 1982;7:93-107.22. Teece, S., & Hogg, K. (2004, January 1). Gastric lavage in paracetamol poisoning. Retrieved from https://emj.bmj.com/content/21/1/75.3.full23. Chomchai, S., & Chomchai, C. (2014). Predicting acute acetaminophen hepatotoxicity with acetaminophen-aminotransferase multiplication product and the Psi parameter. Clinical Toxicology, 52(5), 506–511. doi:10.3109/15563650.2014.917180 24. Wong, A., Sivilotti, M. L. A., Dargan, P. I., Wood, D. M., & Greene, S. L. (2015). External validation of the paracetamol-aminotransferase multiplication product to predict hepatotoxicity from paracetamol overdose. Clinical Toxicology, 53(8), 807–814. doi: 10.3109/15563650.2015.1066507