พันธุศาสตร์ของความชราภาพ

อ่านเรื่องนี้ด้วยความสนใจว่าผู้ที่ศึกษาด้านนี้ค้นพบความก้าวหน้าอะไรบ้าง ตนเองไม่ได้ศึกษาวิจัยด้านนี้ คิดว่าอาจมีท่านอื่นสนใจด้วยก็นำมาแชร์กัน อย่างไรก็ตามไม่ได้อ่านรายละเอียดของวิถีส่งสัญญาณบางอย่างเช่น TOR, Surtuins, และ AMP Kinase

ประเด็นสำคัญบางส่วนจากบทความปริทรรศน์ของ Kenyon [1.]

1. การชราภาพ ถูกควบคุมด้วย ระบบส่งสัญญาณและแฟคเตอร์การลอกรหัส เช่นเดียวกับกระบวนการของร่างกายอื่นๆ
2. การผ่าเหล่าที่ชะลอความชราภาพจะชะลอการเกิดโรคที่เกิดจากอายุที่มากขึ้นด้วย เช่น อัลไซเมอร์  ดังนั้นเป็นไปได้ว่าถ้ามุ่งไปที่การลดการชราภาพก็จะป้องกันปัญหาจากโรคต่างๆไปด้วย
3. การกลายพันธุ์ที่ทำให้ชีวิตยืนยาวขึ้นนั้น เกิดที่ยีนที่ตอบสนองต่อความเครียดหรือยีนที่เกี่ยวกับการตรวจรับรู้สารอาหาร ในขณะที่มีอาหารมากและความเครียดน้อยยีนเหล่านี้จะทำให้สิ่งมีชีวิตเจริญเติบโตและเจริญพันธุ์ แต่ในภาวะที่ขาดแคลนอาหารระบบร่างกายของสิ่งมีชีวิตจะเปลี่ยนแปลงไปจนเป็นผลให้สรีรร่างกายของสัตว์เปลี่ยนไปในสู่ลักษณะที่ปกป้องและบำรุงรักษาเซลล์ การเปลี่ยนแปลงในลักษณะนี้จะปกป้องสัตว์นั้นจากความเครียดที่มาจากสิ่งแวดล้อมและช่วยยืดอายุของสัตว์
4. สัตว์จำนวนหลายๆสปีชีส์ (ตั้งแต่ยีสต์ถึงสัตว์ชั้นสูงพวกไพรเมท) เมื่อได้รับอาหารจำกัดจะมีอายุยืนขึ้น ซึ่งตอนแรกคิดกันว่าอาจเป็นเพราะเกิดการลดอัตราการทำลายของเซลล์ที่สะสมขึ้นจากกระบวนการเมตาบอลิสมของสารอาหาร แต่การศึกษาในแมลงหวี่ที่ถูกจำกัดอาหารพบว่าแมลงหวี่เหล่านี้มีอัตราการตายลดลงอย่างรวดเร็วดังนั้นกลไกในการเพิ่มอายุไขโดยการจำกัดอาหารนั้นน่าจะเกิดโดยการไปต้านการชราภาพได้แบบฉับพลัน
   
   • ปัจจุบันรู้แล้วว่าการตอบสนองต่อภาวะการจำกัดอาหารที่ทำให้ชีวิตยืนยาวขึ้นนั้นควบคุมด้วยวิถีการรับรู้สารอาหาร (nutrient sensing pathways) ที่เกี่ยวข้องกับ
     • TOR (the kinase Target of Rapamycin)
     • AMP kinase (AMPK)
     • Sirtuins (SIR-2)
     • IGF-1 (insulin/insulin-like growth factor)
     • วิถีใดจะแสดงบทบาทสำคัญมากที่สุดนั้นขึ้นกับว่าวิธีการจำกัดอาหาร เช่นในหนอนตัวกลมตัวรับรู้สารอาหารที่ทำให้หนอนมีชีวิตยืนยาวเป็นดังนี้
       
       • สำหรับการจำกัดอาหารยาวนานตลอดชีวิต ผ่านวิถี TOR หรือ SIR-2.1
       • ในกรณีที่หนอนได้อาหารแบบวันเว้นวัน (intermittent feeding) จะผ่าน insulin/IGF-1
       • ถ้าตัวหนอนเริ่มถูกจำกัดอาหารเมื่ออยู่ในวัยกลางชีวิต จะผ่านวิถี AMP Kinase (จะเพิ่ม AAK-2)
5. ยังมีสภาวะอื่นๆที่สามารถทำให้อายุยืนในสัตว์ทดลอง(ส่วนใหญ่ในตัวหนอน) เช่น ความร้อน, เกิด oxidative stress ในปริมาณน้อยๆ, ลดอัตราการหายใจ ...ซึ่งส่วนมากควบคุมด้วย โปรตีนที่ทำหน้าที่ควบคุมจำเพาะ
6. ดังนั้นความสนใจตอนนี้จึงมุ่งไปที่ยีนที่ควบคุม

 

วิถีที่ควบคุมต่างๆ

(พันคำขอลงรายละเอียดเฉพาะวิถีของ Insulin/IGF-1 เท่านั้น ยังมีรายละเอียดของวิถีอื่นๆอีก ถ้าสนใจไปที่อ้างอิงครับ)

1. วิถีการส่งสัญญาณผ่าน อินสูลินหรือแฟคเตอร์การเจริญที่คล้ายอินสูลิน (IGF-1) การทำให้หนอนกลมเกิดการผ่าเหล่าที่ยีน daf-2 (เป็นยีนสำหรับตัวรับของฮอร์โมนที่คล้ายกับตัวรับของ insulin/IGF-1) จะทำให้หนอนมีอายุยาวนานขึ้นเป็นสองเท่า! นอกจากนี้การทำให้ผ่าเหล่าที่มีผลต่อเอนไซม์ไคเนสที่อยู่ภายใต้การกระตุ้นตัวรับนี้ (PI3K, AKT/PDK kinase) ก็ทำให้หนอนมีอายุยืนเช่นกัน สิ่งที่เด่นพิเศษมากที่สุดก็คือหนอนที่กลายพันธุ์เหล่านี้กลับอ่อนกว่าวัยเป็นเวลายาวนานในขณะที่หนอนปกติแก่กันไปแล้ว การยับยั้งการส่งสัญญาณผ่าน insulin/IGF-1 ทำให้ช่วงชีวิตยืนยาวได้โดยการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน ผ่าน DAF-16 (แฟคเตอร์การลอกรหัสชนิด FOXO), HSF-1 (แฟคเตอร์การลอกรหัสชนิด heat-shock) SKN-1 (แฟคเตอร์ที่คล้าย Nrf ในการตอบสนองต่อสารแปลกปลอม) แฟคเตอร์ดังกล่าวจะไปเพิ่มหรือลดการแสดงออกของยีนอื่นๆอีกหลายๆชนิด จนในที่สุดโดยรวมๆกันแล้วเป็นผลให้หนอนมีอายุยาวขึ้น ยีนที่ถูกควบคุมอีกต่อเหล่านั้น เช่น ยีนที่ตอบสนองต่อภาวะเครียด (คะทาเลส, กูลทาไธโอน-s-ทราสเฟอร์เรส, เมทอลโลไธโอนีน) และยีนของเปปไทด์ต้านจุลชีพ, chaperones, apolliproteins, lipases, และchannels นอกจากนี้ยังมียีนที่โดยปกติแสดงออกภายในเซลล์สืบพันธุ์เท่านั้นกลับแสดงออกในเซลล์ร่างกายทั่วไปด้วยและปรากฏว่ามีส่วนที่ทำให้หนอนมีอายุยาวนานขึ้น! สุนัขขนาดเล็กที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้มีระดับของ IGF-1 ลดลง (ดังนั้นเกิดการกระตุ้นตัวรับของ IGF-1 และทำให้เกิดสัญญาณผ่านวิถีนี้ลดลง) จะมีอายุยืนยาวกว่าสุนัขขนาดใหญ่กว่า
   
   • การรบกวนการส่งสัญญาณผ่านวิถีนี้ในมนุษย์ ดูเหมือนว่าจะมีผลต่ออายุยืนยาวด้วย (มีการศึกษาหลายอย่างที่สนับสนุนเรื่องนี้)---เรื่องของ FOXO นี้พันคำเคยเขียนบันทึกที่เกี่ยวข้องกับอายุยืนยาวครับ
   • การลดการกิน ลดการรับรู้กลิ่นและรสชาติ (อาหาร) ทำให้หนอนตัวกลมอายุยืนขึ้นน่าจะเกิดผ่านการลดการส่งสัญญาณผ่านวิถี insulin/IGF-1 (การทดลองในแมลงหวี่พบว่าการจำกัดอาหารไม่ทำให้อายุมันยืนยาวขึ้นถ้าแมลงหวี่ยังคงได้กลิ่นอาหารอยู่!) แต่ผลของกลิ่นในลักษณะเช่นนี้ไม่รู้ว่าเกิดในมนุษย์หรือไม่ แต่ที่แน่ๆคือถ้าได้กลิ่นของอาหารที่จะรับประทานด้วยจะทำให้ระดับของอินสูลินสูงในคนขึ้นมากขึ้น
2. วิถีการส่งสัญญาณผ่าน TOR
3. วิถีการส่งสัญญาณผ่าน AMP kinase
4. วิถีการส่งสัญญาณผ่าน Sirtuins
5. วิถีการส่งสัญญาณผ่าน การลดการหายใจ
6. วิถีสัญญาณจากระบบสืบพันธุ์
   1. ในสัตว์บางสปีชีส์เมื่อผสมพันธุ์แล้วจะตายไปหรือมีช่วงอายุสั้นลง (หนังสือพิมพ์เทเลกราฟวันนี้มีข้อความข่าวว่าเชื่อว่ากรณีในมนุษย์จะเพิ่มขึ้น??) แต่ในสัตว์อื่นไม่พบเช่นนั้น ดังนั้นการเจริญพันธุ์ไม่ทำให้ชีวิตสั้นลง และการทดลองนำระบบสืบพันธุ์ในหนอนตัวกลมออกไม่ทำให้หนอนมีอายุยาวขึ้น แต่สัญญาณที่ส่งจากระบบสืบพันธุ์มีผลต่อการชราภาพ หนอนตัวกลมที่นำเอาเซลล์สืบพันธุ์ออก (เหลือแต่อวัยวะสืบพันธุ์ที่ไม่มีเซลล์สืบพันธุ์) จะมีอายุยืนยาวขึ้น 60 เปอร์เซ็นต์ 
7. การเพิ่มอายุไขอาจทำโดยดัดแปลงพันธุกรรมของหนูเม้าส์โดยการเพิ่มความยาวของส่วนของเทโลเมียร์ในโครโมโซม แต่มักทำให้เกิดมะเร็งดังนั้นหนูที่จะอายุยืนโดยวิธีนี้ต้องมีการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อต้านมะเร็งด้วย โดยวิธีจึงต่างจากวิธีที่ทำให้อายุยืนยาวข้างต้น (การจำกัดอาหาร การรบกวนการตรวจรับรู้สารอาหาร และการลดการหายใจ) ที่ยับยั้งการเกิดเนื้องอกด้วย
8. ยังมีสิ่งลึกลับอื่นๆอีกหลายอย่าง
   1. สาเหตุที่ทำให้เกิดความชราภาพที่แท้จริงยังไม่ทราบ แต่เข้าใจกันว่าสิ่งที่น่าจะเป็นสาเหตุหลักคือการเกิดการทำลายขึ้นจากอนุมูลของออกซิเจนที่ว่องไวปฏิกริยา (ROS, Reactive Oxygen Species) อนุมูลนี้เกิดขึ้นในระหว่างกระบวนการหายใจ สิ่งมีชีวิตกลายพันธุ์ที่มีอายุยืนจะสามารถต้านการกับภาวะเครียดจากการทำลายของสารเหล่านี้ (oxidative stress) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมบางสปีชีส์ที่มีอายุยืนยาวเมื่อนำเซลล์มาทดสอบจะพบว่าสามารถต้านความเครียดนี้ได้มากกว่า
   2. จุดต่างๆในช่วงเวลาชีวิต อาจเนื่องจากเมื่อเวลาผ่านไประดับของตัวควบคุมอัตราการชราภาพต่ำลง ในแต่ละระดับก็แสดงความชราภาพแต่ละอย่างขึ้นมา ในหนูเมาส์และยีสต์พบว่าฤทธิ์ของ Sirtuin และการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมที่ต้องอาศัยสารนี้ลดต่ำลงเมื่ออายุมากขึ้น (การเปลี่ยนแปลงโครโมโซมเป็นผลเปิดปิดการแสดงของยีน)
9. การหยุดการเดินของนาฬิกาชีวิต เคยมีรายงานว่ามีเด็กหญิงอายุ 17 ปีแล้วแต่ยังเป็นทารกอยู่ อะไรที่หยุดการเจริญและพัฒนาการของเด็กคนนี้ เด็กคนนี้จะมีการแก่ไหม เด็กคนนี้อาจจะสอนให้เรารู้จักอะไรใหม่ๆ  
10. มีเหตุบังเอิญ อาจมีเหตุอะไรบางอย่างเข้ามาแล้วทำให้หนูหรือหนอนที่เหมือนกันทุกอย่างมีอายุไขต่างกันแม้ว่าอยู่ในภาวะแวดล้อมที่เหมือนกัน การเพิ่มช่วงอายุไขมากๆ การเพิ่มอายุไขให้มากอาจเกิดจากการรวมหลายๆวิถีทางต่างกัน
11. มองโอกาสการนำมาประยุกต์ใช้ในคน
    • สาร Rapamycin เป็นสารยับยั้งการส่งสัญญาณผ่าน TOR (ไม่ได้กล่าวรายละเอียด) สามารถทำให้หนูเม้าส์มีอายุยาวนานขึ้นแม้ว่าจะให้สารนี้ในช่วงท้ายของชีวิต
    • องค์การอาหารและยาของสหรัฐฯ ไม่จัดว่าความชราภาพเป็นสิ่งที่ต้องรักษา ยาที่มีผลต่อการชราภาพจะได้รับการรับรองก็ต่อเมื่อมีผลในการรักษาโรคด้วย โรคที่เกี่ยวเนื่องจากอายุที่มากขึ้นจะเกิดช้าลงในสัตว์ทดลองกลายพันธุ์ที่มีอายุยาวขึ้นดังนั้นยาที่ชะลอความแก่ควรที่จะได้รับการรับรองด้วย
    • Rapamycin ได้รับการรับรองให้ใช้ในมนุษย์แต่เนื่องจากข้อเสียว่ายากดภูมิคุ้มกันอาจจะลดประสิทธิภาพ
    • ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งต่อโปรตีนขนส่งคอเลสเตอรอลเอสเทอร์ทำให้อายุไขเพิ่มขึ้นกำลังอยู่ในการทดลองทางคลินิก
    • กำลังมีการพัฒนายายับยั้งวิถีส่งสัญญาณผ่าน IGF-1 สำหรับรักษามะเร็ง ยานี้อาจมีผลเพิ่มความอ่อนวัยและอายุไข เนื่องจากการรับรู้สารอาหารและความเครียดสำคัญต่อร่างกายยาเหล่านี้อาจมีอาการไม่พึงประสงค์รุนแรงได้

Cynthia J. Kenyon. The genetics of ageing. (Review Article). Nature 464, 504-512 (25 March 2010) | doi:10.1038/nature08980; Published online 24 March 2010.
http://www.nature.com/nature/journal/v464/n7288/full/nature08980.html

[พันคำ]

ขออภัยครับ จัดย่อหน้ามานาน คิดว่าจะพอแค่นั้น ส่วนที่ยังไม่ได้ปรับคือ ข้อ 9 และ 10 ควรจะเป็นข้อย่อย 3 และ 4 ในข้อแปด

เอาพอรู้คร่าวๆเดี๋ยวขอผู้เชี่ยวชาญความชราภาพมาช่วยครับ

[พันคำ]

ข่าว ABC เกี่่ยวกับหนูน้อยอายุ 17 ปีแต่ยังเป็นทารกอยู่
Girl who doesn't grow baffles docs.(เวอร์ชั่นนี้เต็มความยาว ~10 นาที)

Girl who doesn't age, 'Infant' of Family. (เวอร์ชั่นย่อ)